二甲双胍对多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的相关研究

姚晶萍 倪延群 李 晶 吴晓科

1.黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科 国家妇科重点实验室，黑龙江哈尔滨 150040；2.哈尔滨市社会保险事业管理局医院中医科，黑龙江哈尔滨 150056

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女最常见的遗传异质性内分泌疾病，以月经紊乱、雄激素过多和胰岛素抵抗（IR）为特征，B超示双侧卵巢呈多囊改变，也是导致妇女不孕的原因之一[1]。生育期妇女的发病率为4%～12%。PCOS的病因迄今尚不清楚。自1980年Burghen首次提出胰岛素抵抗参与PCOS的发病过程以来，大量的研究证实胰岛素抵抗与PCOS存在相关性，胰岛素在PCOS的发病中的作用也越来越受关注[2]。

1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗指在一定的胰岛素水平下糖的转运低于正常生理水平，即机体的靶组织器官对胰岛素的反应性降低、受损或丧失而产生的一系列生理变化和临床症状，为了维持相对正常的血糖水平，机体代偿性的增加胰岛素的分泌，形成高胰岛素血症。大多数研究表明，无论是体型肥胖还是体型偏瘦的PCOS患者，都普遍存在IR[3]。只是肥胖患者相对于瘦患者表现为更严重的IR。IR及随之而来的严重的高胰岛素血症可以导致高雄激素血症及其他促性腺激素生成。卵巢局部过高浓度的雄激素不仅不能提高颗粒细胞芳香化酶活性及促进雌激素分泌，反而转化为不能芳香化的双氢睾酮，并抑制FSH诱导的芳香化酶活性及颗粒细胞LH受体生成，芳香化酶的活性降低引起FSH-颗粒细胞轴的功能低下，卵泡缺乏FSH的刺激，生长速度缓慢，导致窦前卵泡和小窦状卵泡堆积，卵泡生长终止，造成大量窦卵泡积聚及排卵障碍状态，形成特有的多囊性卵巢[4]。

2 多囊卵巢综合征的临床特征及与IR的联系

PCOS以高雄激素血症、持续无排卵和多囊性卵巢为主要临床特征。持续无排卵会导致不规则阴道流血、月经稀发甚至闭经、双侧卵巢多囊性增大及不孕；雄激素过多表现为多毛、痤疮、脂溢性脱发等临床症状。胰岛素抵抗是PCOS的显著特征，约70%的PCOS患者可出现[5-6]。PCOS可以增加生殖系统疾病及患子宫内膜癌的危险系数，并且发病年龄趋于年轻化[7]。近期研究发现PCOS与代谢综合征及心血管疾病息息相关，所以确诊PCOS变得尤为重要，不容小觑。IR与随之而来的高胰岛素血症对高雄激素血症的发生起着促进作用[8-9]。高胰岛素可通过下列机制促进卵巢雄激素合成[10-13]：（1）卵泡膜细胞的过度增生。（2）高胰岛素可促进PCOS患者卵巢间质细胞合成IGF-1，IGF-1通过多种途径参与调节雄激素的合成。（3）研究证明:高胰岛素抑制了肝脏合成分泌性激素结合球蛋白，使血游离睾酮、双氢睾酮(dihydro testosterone，DHT)浓度增高，使雄激素利用度增加；高胰岛素还抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合球蛋白（IGFBP-1），从而导致游离的IGF-1增多，进一步加剧局部的高胰岛素环境，通过旁分泌系统影响卵巢类固醇激素的合成，促进卵泡膜细胞LH依赖性雄激素的产生。（4）高胰岛素血症增加肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感性，使肾上腺产生过多的脱氢表雄酮和DHEAS。（5）高雄激素血症能提高外周组织5α-还原酶的活性，促进雄激素在外周组织代谢为活性更强的5α还原形式[14]。

3 二甲双胍对胰岛素抵抗的治疗作用

为什么要治疗PCOS患者的IR呢？很多年前，PCOS患者仅仅对合并的糖尿病进行治疗，但是现在PCOS患者并发葡萄糖耐量受损及心脑血管疾病的情况日益显著，所以许多糖耐量受损的PCOS患者也开始进行了针对性的治疗。IR对PCOS患者发展为2型糖尿病及心脑血管疾病起着推动的作用。治疗IR有以下几个原因：降低胰岛素及雄激素水平；预防糖尿病及心脑血管疾病；改善临床症状；阻止代谢综合征的发生[15]。在过去的10年里，二甲双胍被认为是治疗PCOS妇女IR及葡萄糖耐受不良的一线药物。二甲双胍是双胍类降糖药，它能抑制小肠吸收葡萄糖，降低肝糖元合成，促进肌肉等外周组织细胞胰岛素受体增多[16]。二甲双胍可以降低胰岛素水平并且促进胰岛素受体活性增强[17]。另外二甲双胍还可减少雄性激素的合成，降低对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用，使LH/FSH比值下调，促进排卵[18]，并且妊娠期服用对胎儿是没有危险的。

二甲双胍对青春期PCOS作用有专门的研究。Antonio等[19]对青春期随机和观察性研究提示,二甲双胍可明显改善青春期少女胰岛素抵抗,并促进排卵功能和规律月经的建立。二甲双胍的副反应小,因而耐受性好,发生乳酸中毒及低血糖者十分罕见。Eisenhard等[20]使用二甲双胍在PCOS作用治疗的随机双盲对照研究提示，IR患者胰岛素抵抗改善,其卵巢功能改善及月经恢复情况较无IR者明显，IR是二甲双胍治疗PCOS患者临床有效性的预测指标。二甲双胍通过提高胰岛素的敏感性，降低雄激素合成和释放且直接作用于卵巢，阻断PCOS内分泌环境的恶性循环链，纠正高胰岛素和高雄激素的内环境对排卵的负方面影响，改善卵巢排卵功能[21-23]。

4 讨论

Prelevil[24]研究发现，PCOS患者的闭经、不孕以及糖脂代谢异常等远期代谢并发症主要是由于病理改变即高胰岛素血症和胰岛素抵抗所产生高雄激素和高黄体生成素而引起的。而二甲双胍恰好可以在这个病理改变上发挥作用，它可以在降低胰岛素水平使卵巢合成雄激素水平降低的同时，也解除了高胰岛素对LH的刺激作用，使血LH水平明显降低，从而使雄激素合成减少，大大改善了排卵功能[25-26]。

PCOS具有高发性、异质性、终身性和难治性的特点。在育龄妇女中的发病率为6%～8%，二甲双胍仅在一定程度上缓解了病情，但并不能完全治愈；这种病的具体病因目前尚无定论，所以临床的诊断和治疗还处于探索阶段，要取得突破性的进展，还需要大量的临床研究和实验支撑。

[1]孙玉菡，吴红.二甲双胍和罗格列酮治疗多囊卵巢综合征的临床效果观察[J].重庆医科大学学报，2010，35（2）：267-270.

[2]Yoshimura Y.Critical implication of insulin-like growth factors and their binding proteins in reproduction in reproduc-tion[J].Endocr J，2001，47：493-515.

[3]Sharma ST，Nestler JE. Prevention of diabetes and cardiovascular disease in women with PCOS：Treatment with insulin sensitizers[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2006，20：245-260.

[4]Vendola KA，Zhou J，Adesanya OO，et al.Androgen stimulate early stages of follicular growth in the p rimate ovary[J].J Clin Invest，1998，101（12）：2622.

[5]Freeman R，Pollack R，Rosenbloom E.Assessing impaired glucose tolerance and insulin resistance in polycystic ovarian syndrome with a muffin test：alternative to glucose tolerance test[C].Endocr Pract，2010：1-24.

[6]Farrell K，Antoni MH.Insulin resistance，obesity，inflam-mation，and depression in polycystic ovary syndrome:biobe-havioral mechanisms and interventions[J].Fertil Steril，2010，94：1565-1574.

[7]Ehrmann DA.Polycystic ovary syndrome[J].New England Journal of Medicine，2005，352（12）：1223-1236.

[8]梁秀文，李雪云，何雁红.罗格列酮与二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的疗效对比分析[J].临床和实验医学杂志，2011，10（4）：266-267

[9]徐明霞，王爱琴，李淑娟.二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗多囊卵巢综合征疗效观察[J].中国当代医药，2011，18（18）：85-86.

[10]郑晓红.妈富隆、二甲双胍联合氯米芬治疗多囊卵巢综合征疗效分析[J].中国现代医生，2010,48（10）：128-129..

[11]唐洪.青春期多囊卵巢综合征的临床诊治探讨[J].中国医学创新，2011，8（8）：41-42.

[12]顾建芬，陈立波，张长宁，等.二甲双胍改善多囊卵巢综合征患者的内皮功能及胰岛素抵抗[J].现代医院，2010，10（2）：18-19.

[13]杨冬梅.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的效果分析[J].中国现代医生，2011，49（2）：41-42.

[14]谢铁男，岳瑛.多囊卵巢综合征胰岛素抵抗研究进展[J].吉林大学学报，2010，36（2）：424-428.

[15]Pasquali R，Gambineri A.Targeting insulin sensitivity in the treatment of polycystic ovary syndrome[J]. Expert Opin Ther Targets，2009，13：1205-1226.

[16]De Leo V，Musacchio MC，Palermo V，et al.Polycystic ovary syndrome and meta-bolic comorbidities: therapeutic options[J].Drugs Today（Barc），2009，45：763-775.

[17]De Leo V，Musacchio MC，Palermo V，et al.Polycystic ovary syndrome and meta-bolic comorbidities: therapeutic options[J].Drugs Today（Barc），2009，45：763-775.

[18]陈军建,王东,俞力,等.罗格列酮和二甲双胍联合治疗多囊卵巢综合征临床观察[J].中国现代医药杂志，2007，9（4）：16-18.

[19]Antonio LM，Alfredo CA，Gaspare S，et al.Metformin treatment of PCOS druing adolescence and the reproductive period[J].Eur JOb-stetGynecolReprod Biol，2005，121（1）：3-7.

[20]Eisenhart S，Schwarzmann N.Early effects of metformin in woman with polycystic ovary syndrome： a prospective randomized， double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91： 946-952.

[21]翟军，阮祥燕.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征有效性相关因素的探讨[J].实用妇产科杂志，2007，23（2）：94-97.

[22]欧雪峰.青春期多囊卵巢综合征的去氧孕烯炔雌醇片联合二甲双胍治疗观察 [J].中国当代医药，2011，18（15）：49-50.

[23]赵欣华.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的疗效与安全性[J].中国医学创新，2011，8（16）：190-192.

[24]Prelevic GM.Insulin resistance in polycystic ovary syndrome[J].Currop inobstet Gyneco1，1997，9（3）：193-201.

[25]张贤莉.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的临床观察[J]. 临床合理用药杂志，2010,3（10）：70-71.

[26]吴玉萍.达英-35联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征32例的诊治报告[J].中外医学研究，2010，8（16）：46-47.