APP下载

盐酸氨溴索冻干粉针剂雾化吸入的安全性探讨

2012-01-29谢陶吟许建平

药学与临床研究 2012年4期
关键词:豚鼠空白对照肺泡

谢陶吟,许建平

江苏省常州市第一人民医院,常州 213003

雾化吸入是目前治疗哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、气管炎等呼吸系统疾病的常用给药途径,具有操作简便、局部浓度高和副作用少等特点。氨溴索是一种具有多种药理作用的呼吸系统药物,已广泛应用于慢性阻塞性肺部疾病、早产儿和新生儿肺部疾病的治疗,以及预防患者手术后肺部并发症的发生。该药的注射剂型和口服剂型在临床上应用非常广泛,少有不良反应发生。而近年来,国内很多医生将其注射剂直接溶解在生理盐水中供患者吸入[1-2],然而其安全性尚未得到考证。笔者拟通过观察氨溴索雾化吸入对豚鼠气道上皮和肺部组织的影响,探讨氨溴索注射剂雾化吸入的安全性和可行性。

1 材料和方法

1.1 材料

豚鼠购自无锡市惠山江南实验动物场,合格证号SCXK(苏)2009-0005。

超声雾化器 (江苏鱼跃医疗设备有限公司,批号0801001);兰苏(盐酸氨溴索注射用粉针剂,购自常州四药制药有限公司,批号20110318T3);药物赋形剂甘露醇(常州四药制药有限公司,批号AB090-2/100308)。

1.2 动物分组和给药

50只豚鼠,雄性,(250±15)g,适应性饲养3天后,随机分为5组:空白对照(生理盐水)组、高(60 mg·kg-1)、中(30 mg·kg-1)、低(15 mg·kg-1)药物剂量组和药物赋形(2.5%赋形剂的生理盐水)组。采用每组每天雾化吸入30 min,一共雾化7天。最后一天给药后,行麻醉动物取材。

2 检测项目及方法

2.1 肺泡灌洗液(BALF)细胞计数及分类

将最后一次雾化后的豚鼠用硫喷妥钠麻醉(45 mg·kg-1),立即气管插管,行肺泡灌洗:10 mL生理盐水分两次经气管插管注入肺内,停留3 min,反复抽吸,回收BALF 60%以上,离心后取沉淀2 mL进行细胞计数及分类。

2.2 肺部病理检查

试验结束处死动物后,取肺组织固定于10%福尔马林内,常规取材,脱水,石蜡包埋。切片经HE染色后,由专业病理人员光学显微镜检查:(1)肺部:肺泡壁、间质、肺泡腔、肺内支气管分支等有无病变;(2)气管:观察支气管上皮细胞、上皮下组织、支气管周围软骨及腺体有无病变及病变程度。

2.3 统计学处理

3 实验结果

3.1 各组雾化吸入后肺泡灌洗液中的细胞分类计数

由表1可见:(1)中剂量组的白细胞计数明显高于空白对照组,高剂量组的白细胞计数有一定程度下降,但无显著差异;(2)中剂量给药组的中性粒细胞百分数明显高于空白对照组和赋形剂组;(3)5个组的淋巴细胞百分数和嗜酸性粒细胞无明显差异。提示中剂量组的雾化吸入给药会导致豚鼠肺部产生一定的炎症,而低剂量和高剂量组及赋形剂组则无影响。

表1 肺细胞灌洗液中白细胞记数和分类的情况(n=10,只)

3.2 各组肺部病理变化比较

动物肺部组织经光镜下检查,按照肺泡壁炎细胞浸润、肺内支气管上皮变性、气管管周充血和气管出血4个指标分别对各组进行评分,对出现的病变按由轻到重的程度,依次半定量为轻度 “+”,中度“++”,重度“+++”,无病变标记为“—”。结果发现:(1)在炎细胞浸润程度上,仅中剂量组相比空白对照组有显著差异;(2)中剂量组和赋形剂组导致支气管上皮变性较为显著,而且中剂量组比赋形剂组更容易导致支气管上皮变性。(3)在对气管的影响上,赋形剂组和高、中、低剂量组均能导致豚鼠气管管周充血,充血程度与剂量大小无关:(4)中剂量组和高剂量组均能导致豚鼠气管出血,两组间无显著差异。

光镜下观察空白对照组肺部由肺泡、肺内支气管分支及间质组成,结构清晰,无明显变性,如图1A;赋形剂组与空白对照组无差异(图1B);低、高剂量组有一定程度炎性变化如图1C、图1E,而中剂量组肺泡壁充血增厚,局部有灶性炎症,如图1D;空白对照组气管内衬完整的假复层柱状纤毛上皮,上皮下为薄层疏松组织,可见腺体,如图1F;赋形组和低、中、高剂量组管壁均有充血现象,而中、高剂量组无完整假复层柱状纤毛上皮,管壁正常结构被破坏,管腔内可见红细胞,如图1I、图1J。

图1 肺组织病理变化(A~E)空白对照组、赋形剂组、低剂量组、中剂量组、高剂量组肺部切片;(F~J)空白对照组、赋形剂组、低剂量组、中剂量组、高剂量组气管切片

4 讨 论

氨溴索作为一种新的动力型祛痰药物,其主要作用是促进痰液排除和溶解分泌物,促进呼吸道内粘稠分泌物的排除,减少滞留,改善呼吸状况。在稀化痰液的同时,还具有抗氧化、抑制炎性介质、松弛气管平滑肌、促进肺表面活性物质合成等作用。但是目前用于临床的氨溴索制剂只有注射用、口服液和片剂,尚无专用雾化吸入剂型。

雾化疗法是将药物经雾化后吸入呼吸系统,在局部聚集成较高浓度,并直接作用于气道表面的感受器或靶受体而发挥作用。有学者[3]证明盐酸氨溴索的干粉吸入剂(DPI)相比盐酸氨溴索静脉给药更能起到高靶点效应,但其对肺部的损伤作用尚未见报道。

支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺部组织病理学检查是检测药物对呼吸系统是否有损伤的重要指标[4]。本实验所用的兰苏(商品名)是盐酸氨溴索冻干粉针剂,采用甘露醇作为药物赋形剂。实验中的赋形剂也采用甘露醇,《中国药典》规定该物质除作肠道准备用,均应静脉给药。实验结果,显示该物质经长期雾化吸入会使气管上皮细胞发生一定变性,这可能由于甘露醇遇冷后产生的结晶析出在肺部造成一定刺激作用。盐酸氨溴索本身具有抑制炎性的作用,但是很可能其粉针剂在超声雾化过程中形成的颗粒不能完全溶解于呼吸道的分泌液中,而形成异物,对呼吸道引起刺激性,低剂量雾化时刺激性不大,但加大剂量后则比较明显,而高剂量组未表现炎性,可能因为药物本身的抗炎作用与药物颗粒引起的刺激性两者相互抵消。因此表现为中剂量组的炎性刺激较大。气管的管周充血和出血则是由于不溶性微粒在气道壁的长期积累导致,说明氨溴索粉针剂长期雾化吸入对气管黏膜有损伤。

由于实验条件有限,我们尚未对动物的口腔、鼻咽和喉部做药物刺激性评估,本研究仅是初步探讨,所使用的豚鼠是一种高敏性动物,因此实验显示的结果不能完全视作人类使用会受到威胁[5]。然而氨溴索粉针剂雾化吸入在临床上宜慎用,尽量采用低剂量(即30 mg,qd),这样可减少对肺部和气道的刺激性。此外,这种用药途径并不在该药品说明书范围内,为了医患双方的安全考虑,迫切期待氨溴索雾化剂型的上市。

[1] 王智慧,彭树奕.盐酸氨溴索雾化吸入治疗慢性阻塞性肺疾病患者151例临床分析 [J].中国医药指南,2010,8(17):54-5.

[2] 朱 曼,郭代红,刘皈阳,等.围手术期患者雾化吸入给药评价[J].药物流行病学杂志,2009,18(5):367-9.

[3] Ren YC,Wang L,He HB,et al.Pulmonary selectivity and local pharmacokinetics of ambroxol hydrochloride dry powder inhalation in rat.[J].J Pharm Sci,2009,98 (5):1797-803.

[4] 张程亮,周立国,向 明.药物呼吸系统毒性的发生机制及其研究方法 [J].医药导报,2005,24(12):1138-40.

[5] Owen K.Regulatory toxicology consideration for the developmentof inhaled pharmaceuticals. [J] Drug Chem Toxicol,2012 (doi:10.3109/01480545.2011. 648327).

猜你喜欢

豚鼠空白对照肺泡
天然活性类物质百奥碳在安顺烟区的应用示范研究
纤支镜肺泡灌洗在脑死亡边缘性供肺维护中的作用
重症肺炎肺泡灌洗液miR-127-5p、 miR-3686、 sTREM-1的表达及与病情、预后的关系
经支气管肺泡灌洗术确诊新型冠状病毒肺炎1例
例析阴性对照与阳性对照在高中生物实验教学中的应用
“小豚鼠”养出“致富路”
《豚鼠特工队》:身怀绝技的动物007
Galectin—9蛋白过表达对卵巢癌细胞增殖、迁移及凋亡的影响
镜像治疗截肢后幻肢痛的随机对照试验
树下有个什么窝