辅助生殖技术周期中子宫内膜厚度的改善措施及机制

朱鹏云 刘 芸



辅助生殖技术周期中子宫内膜厚度的改善措施及机制

朱鹏云1刘 芸2

（1 安徽医科大学第一临床学院南京军区福州总医院生殖中心研究生，南京 350000；2 南京军区福州总医院妇产科生殖中心，南京 350000）

子宫内膜因素是辅助生殖技术中能否获得成功妊娠的关键因素之一。临床上常通过B超测量内膜厚度及形态评价子宫内膜容受性。激素调节治疗、药物治疗、中药调节、物理治疗等是目前改善子宫内膜容受性的主要措施。

子宫内膜；容受性；辅助生殖技术

子宫内膜作为胚胎种植的场所，内膜因素是影响辅助生殖技术（assisted reproductive technology ART）能否获得成功妊娠的关键因素之一。子宫内膜容受性是指内膜对胚胎的接受能力，在植入窗期内膜的容受性达到最强。评价子宫内膜容受性的指标有形态学指标如胞饮突、相关因子如白细胞介素、胎盘蛋白等及超声学指标如子宫内膜厚度、形态、血流情况等。阴道B超因简单、无创、可重复性被广泛应用，临床上常以下子宫内膜厚度及形态来评估子宫内膜容受性。一般认为，适当厚度的内膜是妊娠必须的条件。一般认为，内膜厚度＜8mm，会明显降低种植率和妊娠率。Ahlam等认为7～11mm是最适宜妊娠的内膜厚度[1]。导致内膜生长不良的因素主要有内分泌紊乱、炎症、机械损伤等。改善内膜生长状况的方法很多，如激素调节、抗凝剂等，手术以及物理刺激，中药调节等，但具体疗效以及机制上有争议。本文综述人工助孕治疗中子宫内膜容受性的改善措施，及其可能的机制。

1 激素调节

1.1 雌激素 雌二醇在卵泡期主要起到促进子宫内膜间质和腺体细胞的增殖，在一定范围内与子宫内膜厚度正相关。Amir等的研究发现：血清雌激素＜1000pg／ml时，雌激素水平与内膜厚度正相关，雌二醇＞1000pg／ml时，雌激素水平对内膜厚度无影响[2]。激素替代方案FET周期通过大量补充外源性的雌激素以增加子宫内膜厚度。目前关于雌激素的用量及用药时间缺乏统一的标准，国内有口服补佳乐16mg/D，持续至27d的报道[3]，患者无不良反应。雌激素用药时间一般以内膜厚度为标准，也有即使内膜厚度足够，仍维持内膜增殖期在13～15d以上，以便内膜能更好的向容受性转化[4]。但有的患者即使使用大量外源性的雌激素内膜也不能达到理想的移植厚度，这可能与内膜与子宫内膜对内源性的雌、孕激素的敏感性有关。对此类患者可以考虑自然周期或微刺激周期。

1.2 孕激素 孕酮刺激胞饮突的出现与成熟。Niks研究证明控制性超促排卵的成熟胞饮突出现时间为周期的18～22d，较自然周期较早[5]。故ART周期中取卵前需矫正过早出现的孕激素升高，预防内膜的过早黄素化，调节内膜与卵泡发育的同步性。而在取卵后，需补充孕酮，促进胞饮突的发育。早在20世纪末Paulson等便应用米非司酮，拮抗过早出现的高孕激素作用，来矫正内膜的过早黄素化及恢复内膜容受性[6]。现阶段临床运用促性腺激素释放激素拮抗剂抑制过早出现的高孕激素作用。

1.3 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a) 人工合成的长效促性腺激素释放激素激动剂与垂体的GnRH-a受体亲和力强，能有效地抑制内源性LH峰。Surrey等发现GnRH-a可提高子宫内膜种植窗期整合素3的表达[7]。聂玲等认为在前次卵巢反应良好IVF-ET失败患者中超长方案较长方案子宫内膜容受性更好[8]。

1.4 生长激素 生长激素与子宫内膜容受性关系是近期辅助生殖技术研究的热点。Adashi等认为生长激素可促进颗粒细胞分泌功能，使总体雌激素浓度增加，进而促进内膜发育，我国学者吴瑞英通过临床分析证实了这一结论[9]。近期研究发现生长激素对FET患者可增加内膜厚度，改善子宫内膜血流[10]。此外生长激素可提高子宫内膜容受性标记物分子如血管内皮生长因子、组织金属蛋白酶抑制物-1、内膜白血病抑制因子、整合素av-3及基质金属蛋白酶-9的表达，使胚胎易于黏附于内膜，改善子宫内膜对胚胎的容受性，提高妊娠率[11]。

2 小剂量阿司匹林（low doseaspirin，LDA）

阿司匹林是乙酰水杨酸类药物，可抑制血小板活性，预防微血栓形成，改善局部血循环。彭莲红等通过对氯米芬诱导排卵患者进行对照研究发现，加用LDA组与对照组排卵日子宫内膜厚度分别为（9.15±1.65），（7.66±1.95）mm，且LDA组子宫动脉搏动指数明显低于对照组，差异显著[12]。谭晓珊等通过自身对照研究发现LDA不能增加薄型子宫内膜厚度，但可促进子宫内膜血管生成及整合素β3的表达，从而改善子宫内膜容受性[13]。目前关于LDA具体用药方案并不统一。大多数研究采用的LDA治疗剂量在25～150mg/d，IVF-ET治疗患者，多自移植日开始用药，用药至妊娠试验证实怀孕后即可停药。

3 西地那非

西地那非是一种5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂，通过抑制磷酸二脂酶的活性来提高组织中的环磷酸鸟苷，使子宫小动脉平滑肌松弛，增加组织局部血流。近年来被用于女性不孕的治疗。有研究证实枸橼酸西地那非片显著地降低子宫动脉的搏动指数及阻力指数[14]。苏念均等通过促子宫内膜生长不良患者排卵周期的对照研究发现，口服万艾组可增加子宫内膜厚度，提高临床妊娠率[15]。

4 宫腔刺激

宫腔刺激是一种机械手段，临床上常在移植前周期月经4～6d或启动日，酌情搔刮宫腔内膜各面。早在1907年Loeb等首次报道，局部损伤几内亚猪的子宫内膜能够促使其快速蜕膜化，且这种损伤不会对蜕膜细胞的发育造成不良影响。冯云等[16]发现宫腔刺激可促进胞饮突的发育，宫腔刺激组与对照组胞饮突丰富分别为63.33%和36.67%。此研究还发现轻创术可增强LIF、OPN3的表达。

5 中药治疗

中医认为“肾主生殖”，补肾活血方滋阴养血，补肾助阳，可以改善子宫内膜局部微环境，在促进着床和妊娠等方面具有促进作用。冉雪梦等认为补肾活血汤能增强了着床期子宫内膜降钙素的表达，促进子宫内膜的生长与增厚，进而改善子宫内膜容受性[17]。口服阿胶，可增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜形态。此外坤宝颗粒、复方丹参滴丸等也是从肾调节，促进子宫内膜容受性。

综上所述，目前关于有效改善子宫内膜容受性的措施尚无统一的标准，机制探查也缺乏大样本的研究。事先正确的评估、有效利用治疗措施，个体化治疗对改善子宫内膜情况，提高妊娠率有着重要的作用。需要我们不断地在临床工作中完善。

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（本文校对：苏玲 收稿日期：2012-02-05）

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.06.012

1672-2779（2012）-06-0020-02