模式识别受体-Dectin-1的研究进展

易秀莉 刘斌 齐显龙

(第四军医大学西京医院皮肤科，西安710063)

高等动物在进化过程中，产生了一系列模式识别受体(PRRs)，它们能够有效地识别一些高度保守的微生物结构，这些结构被称为病原体相关分子模式(PAMPs)。当外来的微生物或者PAMPs被PRRs识别后机体则会能产生相应的天然免疫反应，并最终形成特异的适应性免疫反应［1］。尽管PRRs中的Toll样受体 (TLR)家族在胞外病原体的识别中发挥了关键作用，但近年来出现了一些非TLR的PRRs，其中真菌 β-葡聚糖受体-Dectin-1尤为受到关注。Dectin-1的相关研究为天然免疫机制的深入研究开辟了新的视角［2］。在此，我们对近年来Dectin-1研究的新进展作一综述，重点介绍Dectin-1介导的信号通路，Dectin-1与其他PRRs的相互作用，Dectin-1在其介导的适应性免疫和抗微生物免疫中的作用研究。

1 Dectin-1概述

Dectin-1是一个由胞外C型凝集素样碳水化合物识别域 (CTLD)、短杆 (Stalk)和具有免疫受体酪氨酸激酶活化基序 (ITAM)的胞质尾部构成的糖基化的II型跨膜受体，由选择性剪切形成多个异构体。人Dectin-1基因编码33 kDa的糖蛋白，其多肽由247个氨基酸残基组成。Dectin-1在转录水平的剪接包括有、无杆状外显子两种形式。这种差异性剪接是由于内含子3的5＇-末端二核苷酸GC取代GT所致。在人和鼠中，Dectin-1主要表达于髓样细胞中 (单核细胞/巨噬细胞，树突细胞和中性粒细胞)，也有表达于其他细胞中，例如不同种群的淋巴细胞［2］。

Dectin-1可识别植物和真菌细胞壁碳水化合物中的β-(1，3)-葡聚糖，是髓样细胞识别这些分子的主要受体。研究发现，Dectin-1也可识别结核分枝杆菌中的配体，可能是一些内源性分子，但它们之间的相互作用仍不清楚［3］。在髓样细胞中，Dectin-1识别β-葡聚糖后立即触发一系列细胞反应，包括树突细胞 (DC)的成熟，通过细胞吞噬作用对配体的摄取，呼吸爆发，花生四烯酸以及大量细胞因子和趋化因子的产生，比如TNF，CXCL2，IL-23，IL-6 和 IL-10［2，4］。

2 Dectin-1介导的信号途径

Dectin-1是除TLR家族外被发现的第一个能诱导自身胞内信号的模式识别受体［2］。与配体结合后，Dectin-1胞质ITAM在Src家族激酶作用下发生酪氨酸激酶磷酸化从而介导信号转导。尽管这涉及到Syk(spleen tyrosine kinase)的两个SH2区域，但是只有Dectin-1位于细胞膜近端的酪氨酸(YxxxI/Lx7YxxL)被认为是信号介导中所必需的［5-6］。同其他大多数骨髓来源的激活受体一样，Syk是它的一个关健激酶，用于介导受体下游的细胞反应，例如细胞因子的产生和呼吸爆发的诱导［2］。Dectin-1能够独立通过胱天蛋白酶募集域蛋白9(CARD9)募集BCL10和MALT1，启动Syk/CARD9-Bcl-10-MALT1级联途径，激活转录因子MAPK 和 NF-κB，诱导 IL-2、IL-10 的和 Th17 反应［7-8］。此外，Dectin-1被认为是第1个能够诱导非典型NF-κB途径的模式识别受体［9］，它能激活NFAT(nuclear factor of activated T cells)，尽管在这个反应中是否涉及到Syk还未被确定，但是这些转录因子确实在天然抗微生物免疫中存在［10］。

Dectin-1也能够诱导不依赖于Syk的胞内信号转导途径。虽然目前这些途径仍然不太明确，但是近年的研究发现Dectin-1诱导不依赖于Syk的途径与丝氨酸-苏氨酸激酶Raf-1有关［9］。研究显示，这个途径也可以在NF-κB水平与Syk途径结合，调控Dectin-1介导的细胞因子的产生。Raf-1途径还能抑制Syk诱导的RelB活性，并且增强p65转录活性，从而诱导Th1和Th17极化细胞因子对凝胶多糖和白念珠菌的反应。

3 Dectin-1与其他模式识别受体的相互作用

除β-(1，3)-葡聚糖以外，真菌细胞壁还包含能够被其他模式识别受体识别的配体分子，研究发现，Dectin-1与其他受体的相互作用能够启动最佳天然免疫反应［11-12］。在抗真菌反应中，巨噬细胞中的Dectin-1与TLR-2的协同信号是诱导TNF产生所必需的，同时这也是TLR与非TLR受体相互作用的第一个例证［2］。尽管Dectin-1在直接诱导细胞因子产生中显示具有细胞特异性，但是在巨噬细胞和树突细胞中，Dectin-1都能与其他的MyD88偶联的TLRs相互作用，产生多重细胞因子的协同诱导作用，包括 TNF，IL-10，IL-6 和 IL-23［13-14］。尽管这些受体的信号途径并不十分清楚，但是Dectin-1介导的信号途径都需要Syk和Raf-1的参与［9，13］。

除了TLRs以外，Dectin-1还能与其他的一些细胞质膜蛋白相互作用。在鼠巨噬细胞中，Dectin-1能与SIGNR1协同作用结合真菌［15］，在人树突细胞中，DC-SIGN与Dectin-1的共刺激能诱导花生四烯酸的代谢［16］;Dectin-1被证实能与普遍性四穿膜蛋白CD63［17］和鼠细胞特异性四穿膜蛋白CD37相结合，其相互作用可将Dectin-1稳定在细胞质膜，并且与Dectin-1介导产生IL-6有关［18］。

4 Dectin-1与适应性免疫

近年来研究发现，Dectin-1在诱导适应性免疫中发挥着重要作用。研究显示，在经高纯的β-葡聚糖刺激后的树突细胞中，Dectin-1途径能诱导体内体外Th17和Th1 CD4+细胞的分化，并且这些反应不依赖于TLR信号途径［19］。在人体中，体内真菌感染也能观察到相似的反应［20］。用特异Dectin-1激动剂激活树突细胞能促使调节性T细胞向产生IL-17的 T细胞群转变［21］，尽管 Dectin-1促进Th17反应的具体机制还不清楚，但其在真菌感染中的促炎症反应和抗炎症反应之间确实起着关键作用。

研究发现，Dectin-1还能促进CD8+T细胞反应，并且纯化的β-葡聚糖可作为体内CTL交叉活化(crossing-priming)的有效佐剂，引发细胞毒反应，保护小鼠不受实验性肿瘤的威胁［22］。此外，Dectin-1的激动剂能促进体内抗体反应［19］。由此可见，Dectin-1的刺激可促进各种适应性免疫反应，这就提示它可能成为一个新的的免疫治疗靶点［4，23］。

Dectin-1介导的反应可能也与促进自身免疫有关。有研究显示，Dectin-1的配体能诱导SKG小鼠的自身免疫关节炎，而Dectin-1抗体介导的抑制作用能抑制该疾病的发展［24］。同样地，Dectin-1阻断剂能抑制实验性自身免疫性葡萄膜视网膜炎，该疾病是一个因视网膜抗原失效诱导的Th1/Th17疾病，并且Dectin-1可能还与其他类似的自身免疫疾病有关。这些疾病的发生部分程度上可能是由于Dectin-1能够提供内源性抗原有关［25］。

5 Dectin-1与抗微生物免疫

β-葡聚糖是真菌细胞壁的主要组成分子，而Dectin-1作为这些碳水化合物分子的主要受体，表达在免疫细胞以及病原侵袭时的关键部位，在抗真菌免疫中具有重要作用。Dectin-1被证实能介导几种重要的病原真菌的识别，包括念珠菌、曲霉、肺囊虫和球孢子菌属［3］。目前Dectin-1在胞内的具体作用仍存在争议，但是有确凿的证据显示这个受体能控制白念珠菌、卡氏肺囊虫和烟曲霉的感染［7，26-29］。这些研究显示鼠中 Dectin-1在真菌的摄取、杀伤和早期炎症反应的诱导中是必需的，研究结果显示与这个受体胞外的功能相关联。由于Dectin-1的这个作用，病原真菌具有掩饰它们的β-葡聚糖以避免免疫识别的能力，这些发现提示人们开发能提高这些碳水化合物的暴露的药物［30-33］。

研究发现，Dectin-1能识别结核分枝杆菌，但结核分枝杆菌并不表达β-葡聚糖，其能与Dectin-1相互作用的配体并不清楚。在体外研究中提示Dectin-1可能与TLR2协作，诱导细胞因子的产生，包括IL-12，这些反应可能对结核分枝杆菌的吞噬具有作用［34-36］。

6 总结和展望

Dectin-1的研究为天然免疫的功能和适应性免疫的发展提供了重要的的理论基础。Dectin-1可能存在的信号途径，以及它与其他受体的相互作用现已逐渐清楚，但是仍然存在很多问题，尤其是Dectin-1和TLR途径的相互关系还有待于更加深入的研究。

Dectin-1缺陷型小鼠和其他鼠模型的研究证实了它在抗真菌免疫中的重要性;研究发现人类Dectin-1遗传多态性影响了机体对真菌感染的易感性。利用全世界大量重要的真菌资源进行更多的实验有助于更好的研究Dectin-1在真菌引起的疾病中的重要作用。同样地，Dectin-1在抗分支杆菌免疫和自身免疫中扮演的角色也需要得到更多的关注。

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