Aβ作为抗AD药物作用靶点研究进展

蒋术一

中国医科大学七年制93期，辽宁 沈阳110001

Aβ作为抗AD药物作用靶点研究进展

蒋术一

中国医科大学七年制93期，辽宁 沈阳110001

Aβ(β—amyloid peptides，Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer's disease，AD)发病过程中的核心因子，目前普遍认为有神经毒性的Aβ聚集是AD发生和发展的始动因素，这也为治疗AD提供了新的研究方向。Aβ作为药物靶点开展的治疗AD的策略已经取得了初步成果，本文就其研究进展做一综述。

阿尔兹海默症 ；β-淀粉样蛋白； 药物治疗

阿尔茨海默症，又称早老性痴呆，是一种常见的严重危害老年人身心健康的神经退行性疾病。其主要病理特征有：在大脑皮层和海马出现Aβ，聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结(NFT)以及脑皮层和海马区神经细胞减少。在AD发生、发展过程中，Aβ起到至关重要的作用，Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)经β一分泌酶和γ一分泌酶裂解产生的，一般认为，高浓度Aβ、Aβ的β折叠和纤维形成是其具有神经毒性作用的基础。

1 Aβ神经毒性作用与AD

很多体内、体外实验中均已证实刚产生的可溶性寡聚体和纤丝状Aβ具有很强的神经毒性，可以诱导细胞凋亡[1]：一是其直接毒性对神经元的损伤：如诱导炎症反应、氧化应激等；二是增强放大各种伤害性刺激对神经元的损伤，并诱导神经元对各种伤害性刺激的敏感性增强，如兴奋性毒、缺血缺氧等；三是促使各种毒性反应和伤害性刺激连锁激发形成毒性网络，加快神经元的凋亡和坏死。

2 Aβ作为药物靶点开展治疗AD策略

2.1 抑制APP生成Aβ的途径

病理状态下APP的裂解主要为β一分泌酶和γ一分泌酶的协同作用，产物为极具神经毒性的Aβ1～42和一个含有毒性片段Aβ1～20的APPdeltaC31[2]，这条途径是诱导细胞凋亡的主要途径，也是AD病人神经元丢失的主要形式。针对Aβ的产生，其常用药物有分泌酶抑制剂、调节胆固醇药物、神保护性药物等。

2.2 控制血液中胆固醇含量

临床研究中，多数认为AD患者血浆总胆固醇（TC）的含量下降，但少数结果相反。而血浆低密度脂蛋白（LDL）的含量升高对AD患病风险的影响不定。脂筏是质膜上富含胆固醇和鞘磷脂的微结构域。APP和β-分泌酶都存在于脂筏中，因此APP酶切为Aβ的过程以及Aβ的聚集主要发生在脂筏中。胆固醇通过调节α-分泌酶和β-分泌酶的活性，进而调节细胞中APP的降解，决定胞内Aβ的含量。

2.3 抑制Aβ诱发炎症反应

临床尸检已经证实AD病人脑内存在炎症反应，应用非甾体抗炎药物如消炎痛、阿司匹林、布洛芬等能延缓AD发病，可能的机制是抑制COX、抑制小胶质细胞、星形细胞及其产生的炎症介质，降低NO产生，对抗谷氨酸盐的毒性，从而保护神经元；布洛芬可增强配体活性核受体激动子一γ(PPARγ)对BACEl mRNA表达的抑制作用，进而调节APP代谢，减少Aβ产生[3]；消炎痛可通过抑制核因子NF-kappaB的活性而减少炎症介质释放、降低Aβ1～42的水平和神经毒性、抑制caspase对APP裂解来减轻细胞凋亡[4]。

2.4 抗炎症作用

炎症反应在AD发生发展过程中具有重要作用，在Aβ中发现了被激活的小胶质细胞和炎症分子，同时抗炎药物能够减缓AD发病的过程。非甾体类抗炎药(NSAID)，如罗非昔布、吲哚美辛等能抑制小胶质细胞增生，干扰老年斑形成，因此提出用NSAID来延缓AD的发展或预防其发生。

2.5 防止Aβ形成低聚体或者增强其从大脑中清除

防止Aβ形成低聚体或者增强Aβ从大脑中清除Aβ1～42从产生到凝集的过程中，在不同的阶段有不同的致病作用[5]，刚产生的可溶性寡聚体毒性最强，所以防止其形成低聚体或者增强它从大脑中清除是最有效的办法。

3 结语

随着经济的快速发展和人口老龄化日益加剧，AD的治疗已经成为当今社会的一项重大课题。相关Aβ的研究，给AD的预防和治疗带来新的曙光，进一步深入研究二者之间的关系是有意义的。虽然已经做出了很多努力，但是尚未取得令人满意的效果。很多研究仍在继续探寻着治疗的方案，有些研究还不能应用于临床治疗，但已为治疗提供了全新的观念和方向。

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[2] Lu DC，Soriano S，Bredesen DE，et al.Caspase cleavage of the amyloid precursor protein modulates amyloid beta—protein toxicity[J].Neurochemistry，2003；87(3)：733～41.

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10.3969/j.issn.1001-8972.2012.08.105