痤疮治疗药——Absorica<br/>

痤疮治疗药——Absorica

2012-01-27苏汉清

药学研究 2012年9期

苏汉清

(藤县皮肤病防治院，广西藤县543300)

2012年5月25日，美国食品药品管理局(FDA)批准Cipher制药公司的Absorica(isotretinoin)用于治疗严重顽固性结节性痤疮，该药是痤疮药物异维A酸(isotretinoin)的一种新型专利品牌配方药物，由加拿大Ciphar制药公司开发。

商品名:Absorica

通用名:异维A酸(isotretinoin)

化学式:13－cis－retinoic acid

结构式:

1 作用机制

Absorica是一种维A酸类，给予药理学剂量0.5～1 mg·(kg·d)－1时，能够抑制皮脂腺功能和角质化。结节性痤疮患者的临床症状得到改善，并伴随皮脂分泌减少。皮脂分泌减少是暂时的，与异维A酸的剂量和治疗持续时间有关，并且反映出皮脂腺容量的减少和对皮脂腺分化的抑制作用。Absorica确切的作用机制尚未清楚。

2 药代动力学

吸收:由于高亲油性，当食用高脂肪餐时异维A酸的口腔吸收将增强。当两种药物与高脂肪餐一起服用时，Absorica与异维A酸胶丸(Accutane)是生物等价的。当两种药物禁食服用时，Absorica比Accutane有更高的生物利用度;Absorica的AUC0～t比 Accutane高近83%。因此，Absorica与其类属产品Accutane是不可互换的。

在空腹和进食情况下，比较单次剂量Absorica 40 mg(1×40 mg的胶囊)的双向交叉药代动力学试验在14名健康成年男性受试者中进行。在进食高脂肪餐的情况下，观察到平均AUC0～t和 Cmax比空腹情况下观察到的分别高近50%和26%(见表1)。与空腹状态下比较，进食状态下观察到的消除半衰期(T1/2)有轻微下降。进食时到达峰浓度时间(Tmax)增加，这可能与吸收阶段较长有关。

已发表的临床文献表明，在结节性痤疮患者与拥有正常皮肤的健康受试者之间，异维A酸的药代动力学没有区别。

分布:超过99.9%的异维A酸与血浆蛋白结合，主要为白蛋白。

代谢:口服异维A酸后，在人血浆中至少鉴别出了3种代谢产物:4－氧－异维A酸、维A酸和4－氧－维A酸。维A酸和13－顺维A酸是几何异构体，并且可以可逆的相互转变。单独给予一种异构体将产生另外一种。异维A酸也不可逆的氧化为4－氧－异维A酸，形成几何异构体4－氧－维A酸。

表1 服用40 mg后Absorica的平均(%CV)药代动力学参数(N=14)

在进食情况下，57名健康成人受试者单次口服40 mg(2×20 mg)剂量的Absorica后，异维A酸和4－氧－异维A酸的消除半衰期(t1/2±SD)分别为18 h和38 h。

3 临床研究

在进食情况下，与类属产品Accutane比较，Absorica的功效与安全性经一项双盲、随机、安慰剂对照试验进行评估。纳入的患者体重在40～110 kg之间，在脸部和/或其他躯干至少有10处结节性损伤。925名患者随机地1∶1给予Absorica或类属产品Accutane(异维A酸)。研究中患者年龄范

57名健康成人受试者单次口服40 mg剂量的Absorica后，与空腹的情况下比较，同时给予食物增加了血浆中所有代谢产物的生成范围。

在一些体外模型中，所有这些代谢产物比母体异维A酸具有更多的维A酸类活性。然而，这些模型的临床意义尚不清楚。

体外研究显示，与异维A酸新陈代谢有关的主要细胞色素P450亚型有2C8、2C9、3A4和2B6。异维A酸和其代谢产物进一步被代谢为共轭化合物，然后经尿液和粪便排出体外。

消除:口服80 mg剂量的14C－异维A酸混悬液后，血液中14C的活性下降，半衰期为90 h。异维A酸代谢产物和所有共轭化合物最终都以相对合适的分量(总计65% ～83%)经尿液与粪便排泄出去。围为12～54岁，约60%男性，40%女性;87%白种人，4%黑种人，6%亚洲人和3%其他。前4周患者的治疗初始剂量为0.5 mg·(kg·d)－1，分两次服用，然后在接下来的 16 周的剂量为1 mg·(kg·d)－1，分两次服用。

从基线到20周总的结节性损伤数和患者比例至少减少了90%(见表2)。就诊期间总的结节性损伤数见图1。