PVC医疗器械中增塑剂DEHP的安全性评价

【作 者】杨晓冬

国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京，100044

0 前言

聚氯乙烯(PVC)是一种多组份的塑料，用它制作医疗器械时，必须加入一定量的增塑剂，邻苯二甲酸二乙基已酯（DEHP）是最常用的增塑剂。DEHP与PVC的结合不是一种化学结合，而是物理结合，因此它会随着时间的推移，慢慢地逸出，进入到与之接触的介质中。

人们对DEHP是否能对人类健康和环境产生影响极为关注。动物实验证明，DEHP会影响肝中毒和睾丸萎缩。因此，国内外对DEHP的风险评估及控制措施倍加关注。不同的标准对DEHP的限量作了规定，进行风险控制。

1 国际上对PVC医疗器械中DEHP的安全性评价

1.1 美国

美国FDA于2001年9月完成了对PVC医疗器械释放DEHP的安全性评价[6]。

美国FDA评估DEHP安全性是将接受各种PVC医疗器械产品治疗中的患者DEHP摄入量与人体对DEHP的可耐受摄入量(TI)的比值的方法。通过推导，美国FDA指出：肠外接触途径的可耐受摄入量为0.6 mg/kg/d；肠内接触途径的可耐受摄入量为0.04 mg/kg/d。

2002年7月12日发布了安全通告，提出可能含有DEHP增塑的PVC的医疗器械包括：静脉(IV)输液袋和管路、脐动脉导管、血袋和输液管路、肠内营养喂食袋、鼻胃管、腹膜透析袋和管路、体外循环(CPB)管路、膜肺氧合管路(ECMO)和透析管路等。

DEHP可能会从塑料医疗器械中溶出，其溶出量取决于温度、输注液体的脂溶性内容物、与塑料接触的持续时间。

在医疗治疗过程中有2个因素影响DEHP带来的风险，一是指患者对DEHP的敏感性。男性胎儿、男性新生儿、青春发育期男性更为敏感；二是患者接触到的DEHP剂量，这个取决于医疗治疗过程的类型、治疗的频率和治疗持续时间。

对新生儿的换血治疗、新生儿的膜肺氧合治疗(ECMO)、新生儿的全胃肠外营养(TPN)治疗(PVC袋中含有脂溶性液体)、患病新生儿接受多个治疗过程(高剂量的累积暴露)、青春发育期男性接受血液透析、怀孕或哺乳妇女接受血液透析治疗、新生儿和成人进行场内营养治疗、心脏移植或冠状动脉旁路搭桥手术(总剂量)、创伤患者大量输注血液和 接受膜肺氧合(ECMO)治疗的成人输血等治疗时，风险较高。

美国FDA特别指出，虽然当时还没有收到人类不良反应的报告，但是也没有研究可以把对人类的不良反应排除在外。对高风险治疗疗过程有关的器械, 如静脉留置针、中心静脉导管、血液透析导管、喂食器、喂食袋等, 不允许含有DEHP[7]。

1.2 日本

日本厚生省于2002 年10月31 日发布了“药品和医疗设备安全信息”第182 号信息通报，提出DEHP的人体耐受剂量(TI值)为胃肠外途径0.04 mg/kg/d，胃肠道途径0.14 mg/kg/d，并对医护人员提出劝告[8]：由于肝素涂层可以减少DEHP的溶出，应考虑使用有肝素涂层的产品；使用人工肾进行治疗，使用氧合器治疗的，输注脂溶性药物输液管和延长管，新生儿和孕妇使用产品应考虑使用替代产品，血袋使用应考虑降低储存温度以减少DEHP的溶出。

日本厚生省于2003 年5月发布了“药品和医疗设备安全信息”第189 号信息通报[9]，列出了可供选择的替代产品列表。虽然日本厚生省没有明确发布规定禁止使用含DEHP的PVC器械，但在182号通报中劝告医务保健人员不要使用含DEHP 的PVC 医疗用品，而采用相应的代用品，并以官方发布的形式给出了可供选择的替代产品列表，实际上已经禁止了DEHP在PVC医疗器械中的使用。

1.3 欧盟

2002年9月26日欧盟医疗产品及医疗器械科学委员会（The Scienti fi c Committee on Medicinal Products and Medical Devices SCMPMD）发布了一份报告《含有DEHP增塑的PVC的医疗器械；DEHP的毒性对新生儿及其它人群带来的风险》[10]，这份报告指出：有限的试验表明，在非人类的灵长类动物中即使暴露在很高的DEHP剂量下也未观察到睾丸毒性，同时也缺乏在人体中引起毒性的证据。建议进行进一步的研究来收集对人体作用的数据。鉴于缺乏对DEHP代用品的全面的风险－收益分析，当时此报告并没有建议在任何特定人群中限制使用DEHP增塑的医疗器械。考虑到缺乏在人体中的数据，此报告也没有给出DEHP的人体TI值。

2008年2月6日欧盟新兴及新鉴定健康风险科学委员会(Scientific Committee on Emerging andNewly-Identi fi edHealthRisks，SCENIHR)发表了《含有DEHP增塑聚氯乙烯或其他增塑剂的医疗设备对于新生婴儿的安全性及其他潜在风险》[11]的报道，指出虽然目前没有充足的证据表明暴露于DEHP与人体的某些反应有关，但有理由对早产男性新生儿的DEHP暴露量给予关注，因为他们的DEHP暴露量可能持续高于在动物试验中诱发生殖毒性的剂量。虽然没有科学的确定性证据证明通过医疗途径暴露于DEHP会对人体健康造成损害，但是应认识到即使缺乏临床和流行病学的证据，对医疗过程中潜在的高暴露量也应引起关注。

欧盟目前在法规层面并没有明确禁止使用含DEHP的医疗器械。但2007年6月1日，欧盟REACH法规正式开始实施, DEHP 被列入首批15种高度关注物质 (SVHC, Substances of Very High Concern)。REACH法规规定，若医疗器械中含有DEHP，必须在说明书中明确标明。2008年欧洲药典对用于血袋的PVC原材料也进行了规定，要求DEHP含量不得超过40%。

综上所述可以看出，目前国际上各国监管机构对医疗器械中的DEHP都已进行了安全性评估。其中美国FDA、日本厚生省给出了不同接触途径具体的DHEP人体可耐受限量值，并对相关从业者及医疗机构发布了预警通告。欧盟目前虽然在法规层面没有明确禁止DEHP在医疗器械中的使用，但对血袋所用PVC原材料及标签都作出了规定。国际上的DEHP安全性评估结果对我国PVC医疗器械中DEHP的安全性评估具有重要的参考意义。

2 我国PVC医疗器械中DHEP安全性评估思路

根据国内外的研究资料与动物实验表明，DEHP的不良反应，对雄性生殖系统和精子发育有不良影响，在临床的某些治疗环境下，某些高风险医疗器械中DEHP的释放量可能会超过人体的可耐受量值，从而有可能对人体带来危害。故有必要对PVC医疗器械中DEHP的安全性进行评估。

PVC医疗器械主要包括输液器、输血器、血袋、血液循环及血液净化管路、肠内外营养袋等产品。绝大多数采用的增塑剂为DEHP，临床使用的过程也属于DEHP暴露的高风险治疗过程。

目前，我国在法规层面上，并没有禁止在PVC医疗器械中使用DEHP，但相关产品上市时，监管机构已要求生产企业对产品中的DEHP进行安全性评估。结合国际上已有的医疗器械中DEHP安全评估结果和我国的医疗器械实际生产情况，对我国PVC医疗器械中DEHP的安全性评估建议生产企业可主要从原材料的控制及成品中DEHP的释放量两方面着手进行。

首先，对于产品所用的原材料，应符合GB15593-1995《输血(液)器具用软聚氯乙烯塑料》标准的要求，其中对于血袋的醇溶出物要求为≤10 mg/100 ml。生产企业应对产品所用原材料进行入场控制或验证，以确认所用原材料符合GB15593的全性能要求。

其次，生产企业应对最终产品中DHEP的释放量进行测定，并换算出临床实际使用该医疗器械时人体每天的DEHP摄入量。并与人体可接受耐受限量进行比较，即可对该产品的DEHP释放风险进行评估。

由于PVC 材料的医疗器械种类繁多，不同医疗器械在临床的应用情况也有很大的差异，故不同医疗器械的DEHP释放量测定方法也会不同。医疗器械中DEHP的释放量与临床使用时接触的药液种类、接触时间、临床接触方式都密切相关。

生产企业对医疗器械中的DEHP释放量进行研究时，应尽量采用模拟临床使用的方式制备浸提液。浸提液溶剂的选择应考虑对DHEP的浸出能力，应能模拟临床使用条件下对DHEP浸出的最大可能性，只有这样，才能充分评估该医疗器械应用于临床时患者所面临的最大DEHP暴露风险。

具体的试验方法，相关部门已制订了行业标准《聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）溶出量测定 第1部分：基本方法》。生产企业可依据医疗器械的具体临床使用特点、预期用途不同，参照行业标准对产品中的DHEP释放量进行测定。

[1] ASTM F963-07 .Standard Consumer Safety Speci fi cation for Toy Safety [S]. American Society for Testing and Materials, 2007, 9.

[2] PUBLIC LAW 110–314. Consumer Product Safety Improvement Act of 2008[L] . The United States Congress, 2008, 122 STAT.3016.

[3] 厚生労働省告示第267号.食品 ●添加物等の規格基準の一部を改正する件[EB]. 厚生労働省, 2002, 3.

[4] GB/T 21911-2008.食品中邻苯二甲酸酯的测定[S]. 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局, 2008, 7-10.

[5] GB 24613-2009. 玩具用涂料中有害物质限量[S]. 中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局, 2009, 5.

[6] Safety Assessment of Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)Released from PVC Medical Devices[M]. Center for Devices and Radiological Health U.S. Food and Drug Administration, 2001,1-117.

[7] 洪晓鸣. 美国对含DEHP增塑剂的PVC器械的市场准入控制[J],中国医疗器械信息, 2008, 14(10): 39-57.

[8] No.182.医药品 ●医药用具等安全性情报[EB]. 厚生労働省医药局, 2002, 1-3.

[9] No.189.医药品 ●医药用具等安全性情报[EB]. 厚生労働省医药局, 2003, 1-3.

[10] Opinion on medical devices containing DEHP plasticised pvc;neonates and other groups possibly at risk from dehp toxicity[M].The Scientific Committee on Medicinal Products and Medical Devices, 2002, 1-34.

[11] Opinion on the safety of medical devices containing dehpplasticized pvc or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk[M]. Scienti fi c Committee on Emerging and Newly-Identi fi ed.Health Risks, 2008, 1-91.