银杏叶提取物防治神经系统疾病的临床研究进展

官堂明 黄家园 黄洁浩 钟彩娇 李文德 马晓鹂 (广东医学院药理教研室，广东 湛江 540)

银杏叶提取物防治神经系统疾病的临床研究进展

官堂明 黄家园1黄洁浩1钟彩娇1李文德2马晓鹂3(广东医学院药理教研室，广东 湛江 524023)

银杏叶提取物;神经系统疾病

银杏叶提取物(金纳多，EGb-761)由德国Schwabe制药公司生产，其主要有效成分为24%的银杏总黄酮和6%萜类，其中银杏叶酸 ＜5 ppm(1/10 万单位)〔1，2〕;现有片剂、滴剂和针剂3种剂型。国内外大量研究证明这些有效成分具有拮抗血小板活化因子、降血脂、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性、保护线粒体、清除自由基、抑制细胞凋亡、抑制炎症反应、保护神经细胞等生理作用〔3～8〕。近年来，金纳多作为世界植物药中最具影响力的产品之一，广泛用于临床上心血管疾病、神经系统疾病、泌尿系统疾病以及呼吸系统疾病的预防与辅助治疗;对脑梗死、痴呆、帕金森病、高血压、冠心病、糖尿病及并发症病变、慢性肾小球肾炎、眩晕等慢性病疗效显著。本文主要就其在神经系统疾病中的临床应用作一综述。

1 金纳多防治脑血管疾病

1.1 急性脑梗死(ACI)

其发病机制为脑动脉内凝血栓和(或)脑栓塞的出现，而导致脑动脉供血区组织缺血、缺氧、坏死。临床研究发现金纳多对ACI患者的疗效显著，有效率分别为89.6%和92.5%，明显高于对照组(复方丹参注射液、川芎嗪注射液)(P＜0.05)，且胃肠不适、低血压、头痛、头晕及过敏性皮炎等不良反应发生率低〔9，10〕。李世英等〔11〕在对75例 ACI患者的治疗中也发现，在常规治疗的基础上，用金纳多注射液20 ml(75 mg)，加入生理盐水500 ml中静滴，1次/d，治疗14 d后按脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准评分得出金纳多组对ACI患者治疗的总有效率为94.4%，且血液流变学指标和纤维蛋白原较治疗前相比均显著下降(P＜0.01)。其机制可能有以下几点：①通过下调血清中免疫调节因子白细胞介素6(IL-6)和急性期蛋白C-反应蛋白(CRP)的浓度，而减少炎症反应发生〔12〕;②通过抑制血浆中溶血磷脂酸(LPA)在血栓形成连锁反应中的级联放大作用，降低患者血浆中LPA及其相似磷脂(AP)水平，减少血栓形成发挥治疗作用〔13〕;③通过激活蛋白激酶B-cAMP反应元件结合蛋白-脑源性神经因子(Akt-CREB-BDNF)通路保护ACI患者的脑神经〔14〕;④通过血红素加氧酶-1(HO-1)通路对ACI患者起治疗作用〔15〕。

1.2 短暂性脑缺血(TIA)

是短时间内脑血流量减少引起的短暂的、可逆性的局限性的神经功能缺失或视网膜功能障碍;它与脑梗死有着相同和相似的病理基础，TIA发作越频繁发生脑卒中概率越高。研究发现，临床上静脉滴注金纳多注射液(35 mg/次，1 次/d，疗程 10 d 或 20 mg/次，1 次/d，疗程 21 d)治疗TIA患者中总有效率超过93.3%，明显优于对照组(低分子右旋糖酐、常规抗凝剂+改善循环营养神经药)(P＜0.05);治疗后患者全血黏度、血浆黏度、血小板黏附率以及纤维蛋白原等血液流变学指标较对照组明显改善(P＜0.05)，且无明显不良反应发生〔16～18〕。研究还发现金纳多片(口服40 mg/次，3次/d)与尼莫同(口服20 mg/次，3次/d)联合应用对TIA患者的中、长期效果显著，2年内脑梗死发病率明显低于单独用药组(P＜0.05)〔19〕。这可能与银杏内酯B可以穿透血脑屏障，抑制脑缺血后自由基产生和炎症反应，清除活性氧、调控线粒体基因表达、抑制兴奋性氨基酸过度表达而维持脑内神经递质平衡等机制有关〔20～23〕，但其确切机制以及不同剂型的金纳多制剂在临床上的有效性和给药剂量，还需深入研究。

1.3 椎-基底动脉供血不足(VBI

)

是一种由椎-基底动脉形态和(或)功能异常而引起相应灌注区供血不足的临床综合征;是中老年人的常见病和多发病。金纳多注射液治疗VBI有明显疗效，临床观察〔24～26〕对VBI总有效率分别是95.6%、86.7%和94.1%，明显高于对照组(复方丹参注射液、血塞通注射液和脉络灵注射液);认为金钠多可能通过改善血脂代谢〔降低血脂总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平〕、降低血黏度、改善脑血循环从而保护脑组织;通过抑制血小板聚集、解除动脉痉挛，扩张椎基底动脉血管、增加椎-基底动脉收缩期血流速度，而有效地改善VBI症状。佟强〔27〕、石松山〔28〕发现金纳多(金纳多注射液70 mg+生理盐水250 ml，静滴，1次/d，疗程14 d)作为 VBI性眩晕(VBI的主要症状)的防治用药，总有效率分别为94.74%和85.7%，明显高于对照组(复方丹参和丹参注射液)(P＜0.05)，且无明显不良反应。

1.4 脑出血

是一种急性脑部血管破裂，血液溢出到脑实质内的过程。有文献报道〔29，30〕，在常规治疗基础上，分别于脑出血后的第7天和第3天起加用金纳多治疗至疗程结束，结果发现加用金纳多注射液(70 mg)治疗后的患者在血肿体积及神经功能缺损评分上均优于治疗前(P＜0.01)和常规治疗组(P＜0.05)。其机制可能与金纳多减少脑出血后血肿周围组织中白细胞介素-8(IL-8)和细胞间黏附分子-1(ICAM-l)的产生，抑制炎症反应有关〔31〕。

2 金纳多防治神经退行性疾病——痴呆

痴呆是大脑皮质功能衰退的一种临床综合征，主要表现为进行性记忆减退，认知和行为障碍。根据病因不同，可分为阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD)以及其他神经系统疾病引起的痴呆等三种类型。目前尚无可逆转脑功能或阻止病情进展的特效治疗，对痴呆治疗的主要目的是维持患者残存的脑功能，延缓病情的进展，减少并发症的发生。长期以来胆碱酯酶抑制剂(ChEI)作为痴呆的一线治疗药物对症治疗，但由于其潜在对患者胃肠道及中枢神经系统等的严重不良反应，ChEI的临床意义越来越受到质疑;近年来研究发现金纳多可有效地改善痴呆患者认知功能障碍，并提高其生存质量〔32～35〕。

DeKosky等〔36〕对3 000人(尤其是老年性痴呆或者那些轻微认知障碍的患者)进行了一项历时5年的随机双盲的临床调查研究，发现银杏叶提取物具有预防或减缓痴呆发生的作用。Weinmann等〔37〕对到 2008 为止在 MEDLINE、EMBASE、Cochrane数据库、CINAHL和PsycINFO上发表的(有关银杏叶提取物在痴呆中应用的对照性试验)文献进行检索，筛选出9篇文献归纳分析：发现与安慰剂组相比，金纳多可有效地提高痴呆患者的认知能力，且未发现有明显不良反应发生。其机制可能是：①金纳多通过增加海马和纹状体5-羟色胺(5-HT)和5-羟色胺代谢物(5-HIAA)的含量，提高其空间记忆力〔38〕;②通过下调海马细胞内胆固醇酯化关键酶——胆固醇酰基转移酶(ACATI)mRNA 的表达，而抑制 β-淀粉样蛋白的产生〔39〕;③通过上调脑源性神经营养因子，抑制β-样淀粉蛋白(Αβ25～35)诱导的细胞凋亡，而发挥对神经细胞保护作用〔40〕。

3 其他疾病

3.1 脑卒中后抑郁(PSD)

以情绪低落、兴趣减退为主要表现，严重影响患者生活质量。牛光胜等〔41〕对233例PSD患者〔男146例、女87例，年龄42～83岁，平均(60±4.2)岁〕研究发现，在常规治疗基础上，以金纳多注射液(25 ml)联合刺五加(250 ml)为治疗组，静脉滴注，治疗2 w后，发现治疗组患者的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分与治疗前相比明显下降(P＜0.01)，低于对照组(常规给药治疗)和帕罗西汀组(P＜0.05)。同年，郭立志等〔42〕也报道金纳多联合刺五加在辅助治疗急性缺血性脑卒中的同时，还可以防治PSD，对脑卒中患者的康复有积极作用，效果优于对照组(奥扎格雷纳160 mg+脉络宁20 ml)(P＜0.05)。

3.2 突发性耳聋

杜莉等〔43〕对1994～2006年在国内生物医学期刊上发表的有关金纳多注射液治疗突发性耳聋的临床研究文献进行检索，筛选出19篇文献归纳分析，发现与对照组(传统的低分子右旋糖酐、能量合剂、复方丹参、葛根素)比较，金纳多注射液治疗突发性耳聋更有效(P＜0.000 01)，比值比为3.00，95%可信区间为2.32～2.88，认为临床上可优先考虑选择金纳多注射液治疗突发性耳聋。而冯宁宇〔44〕在临床治疗中发现：某患者，女，52岁，因左耳突发性听力下降伴耳鸣入院治疗，给予静脉滴注金纳多注射液5 min后，出现面部潮红、全身起皮疹伴瘙痒、声音嘶哑、呼吸急促等症状。立即停用金纳多，给予静脉推注地塞米松10 mg，静脉注射葡萄糖酸钙2 g，口服氯苯那敏4 mg，1 h后患者声音嘶哑、呼吸急促症状缓解，1 d后全身皮疹明显消退病情好转。分析认为该不良反应可能是由于金纳多注射液中含有微量的长链烷基酚(如银杏叶酸)引起的。可见临床上仍需加强对金纳多的安全性研究，静脉注射给药时应加强对过敏体质患者用药后的监控，警惕不良反应的发生。

3.3 糖尿病周围神经病变(DPN)

疗DPN的方法，在控制患者血糖的前提下，结合金纳多辅助治疗可明显缓解患者的临床症状，改善患者的生存质量。白桦等〔45〕将94例DPN患者随机分为治疗组(58例)和对照组(32例)，两组均行糖尿病常规治疗基础上，每天加服甲钴胺(弥可保)3次，500 μg/次。治疗组静脉滴注金纳多注射液87.5 mg+生理盐水250 ml，1次/d;对照组36例静脉滴注丹参注射液20 ml+生理盐水250 ml，1次/d。治疗21 d后，治疗组显效36例，有效18例，无效4例，总有效率为93.1%;对照组显效l0例，有效8例，无效18例，总有效率为50%，治疗组显效率和总有效率均明显高于对照组(P＜0.01和P＜0.05)。在对患者正中神经和腓神经的运动神经传导速度(MNCV)以及感觉神经传导速度(SNCV)的观察发现，两组在治疗后均可改善患者周围神经的传导速度，但治疗组的效果相比对照组更显著(均P＜0.05)。孙新宇〔46〕将160例糖尿病患者随机分成治疗组80例，采用静脉滴入金纳多注射液(20 ml)，对照组80例，采用肌内注射维生素B1及维生素B12，期间降糖药物及饮食与治疗前保持不变，观察患者神经传导速度变化情况，结果显示，治疗组总有效率为97.5%明显优于对照组56.3%(P＜0.01);MNCV及SNCV的改善也高于对照组(P＜0.05)。另外，国内外尚有文

到目前的为止尚无可靠治献报道金纳多可用于帕金森病、脑动脉硬化、癫痫、神经性耳鸣以及精神分裂症等多种神经系统疾病的预防和(辅助)治疗。

4 不良反应

国内外已有金纳多致胃肠道不适、皮肤反应、头痛、头晕、心悸以及出血反应等不良反应的报道〔47〕;近年来，又有医务工作者发现静脉滴注金纳多注射液引起静脉炎、失眠和过敏等不良反应〔44，48，49〕;但病情均较轻，停药后一般可自行缓解。警示虽然金纳多临床应用的不良反应发生率较低，但广大医务工作者在临床工作中仍需注意其用药后的临床观察及特殊人群的个体化给药，保障公众安全合理用药。

综上金纳多对神经系统疾病中脑血管疾病〔包括ACI、TIA、脑出血和 VBI和(或)眩晕等〕、神经变性疾病(痴呆)、PSD、突发性耳聋以及DPN等均有较好的疗效。其通过降低血液黏稠度、降血脂、抑制血小板聚集、改善脑血液循环、增加缺血区葡萄糖及氧的供应、清除自由基、抑制炎症反应和细胞凋亡等机制保护神经系统的作用也得到临床证实。金纳多以其对神经系统疾病具有多靶点、疗效显著、副作用小等特点发挥越来越重要的预防与治疗作用。近年来，作为神经组织发育和自我修复的细胞学基础，神经干细胞正成为神经系统疾病研究的热点。Emsley等〔50〕发现自体的神经干细胞在损伤等病理条件下可以被激活，增殖并分化成为新的神经元，部分替代损伤或死亡的细胞。目前对银杏叶提取物与神经干细胞之间的研究尚处于初级阶段，金纳多能否促进神经干细胞的增殖、分化与再生，其可能作用机制仍有待研究。

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R287

A

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10.3969/j.issn.1005-9202.2012.22.124

广东省大学生创新实验项目(No.4404310004)

1 广东医学院第一临床学院

2 广东天然药物研究与开发重点实验室

2 广东医学院附属医院药学部

马晓鹂(1961-)，女，主任药师，硕士生导师，主要从事药事管理、临床药学研究。

官堂明(1988-)，男，在读硕士，主要从事药理学研究。

〔2011-08-22收稿 2012-12-17修回〕

(编辑 张 慧)