重视脑梗死的出血性转化

盛文利 黄如训

出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）是颇令临床医生担心的脑梗死的合并症。据文献报道，出血性转化的发生率尸解资料为29%；系统回顾性荟萃资料显示脑梗死后任何类型的出血性转化发生率在0～85%之间；理论上来说，出血性转化可发生于任何脑梗死患者，可见于脑梗死自然演变病程的任何阶段。虽然脑梗死的出血性转化甚为常见，但临床实践中存在的一些误区和误识更需要正视和修正，譬如，有出血性转化的脑梗死患者是否都有不良的临床结局，神经科医生该如何应用已有的临床进展正确诊治出血性转化，出血性转化进一步的临床研究应该如何把握正确的方向等等，本文将进行简要阐述。

1 出血性转换的定义与释义

按梗死灶内有无红细胞将脑梗死分为白色／贫血性脑梗死（white，pale，anemic infarcts）和红色／出血性脑梗死（red，hemorrhagic infacrtion，HI）两大类［1］。 之所以有这两种截然不同的病理改变主要是因为出血性梗死在梗死区域内存在小动脉、毛细血管和／或小静脉壁因缺血缺氧而破损以及重灌流现象导致血液中的红细胞外溢所致。出血性转化经典的狭义的定义即为HI，是指在梗死的脑组织中有出血。动脉性梗死和静脉性梗死都有出血性转化，静脉性梗死的出血性转化更常见 （出血性转化见于30%～40%静脉性梗死患者）［2］。出血性转化广义的定义为新近脑梗死后在颅腔内有出血［3］，出血既可在梗死灶内；也可以在梗死灶的远隔部位，这种梗死灶远隔部位的出血（蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿和梗死灶远隔部位的脑实质血肿等）限指药物性（尤指溶栓［4-5］或抗凝药物［6］）或器械取栓后［7］的出血性转化。

目前“出血性转化”这个术语已经替代“出血性脑梗死”和“梗死后出血”，但把不同病因导致的静脉性和动脉性梗死后的梗死灶内出血和梗死灶外的远隔出血笼统称为出血性转化亦欠合理，因其释义不同。在ICD⁃10和美国的NINDS⁃Ⅲ的分类中并未将出血性脑梗死及出血性转化单独分类，它应归类于 ICD⁃10中的I63.8（other cerebral infarction，其他类型脑梗死）或 I63.9（cerebral infarction，unspecified；脑梗死，未特指）。而在美国的NINDS⁃Ⅲ的分类中在脑出血的病因分类中有抗凝和溶栓药物所致脑出血，这与现在的药物性出血性转化的含义相同。中国的脑血管病分类中，脑梗死的亚分类中有出血性梗死；脑出血的亚分类中有继发梗死的出血和药物性出血两类。中国的脑血管病分类中药物性出血的释义与NIND⁃Ⅲ相同，但两者均未明确指出药物性出血的释义应该包括出血性脑梗死和梗死灶外的远隔出血；中国的脑血管病分类中亦未清晰界定出血性脑梗死和继发梗死的出血的差别和诊断标准。上述疾病分类的差异使我们认为应该根据出血性转化的病理和病理生理机制严格划分出血性转化。首先应注意：①脑静脉明确的结构特点（静脉壁薄、静脉血流缓慢、静脉窦收集双侧脑部血液）、脑静脉性梗死的病理（脑水肿明显、水肿基础上的广泛性的瘀点状或融合成片状的出血）和病理生理机制（静脉回流受阻、静脉血淤积、静脉压升高、静脉血栓为红色或混合性血栓）以及临床特点（颅内压增高、双侧脑部病变、多种发病形式——急性、亚急性和慢性、多病因等）等均与动脉性梗死及其后的出血性转化有明显差异［2］。所以由脑静脉血管病导致的梗死是淤血性脑梗死，如有出血则为淤血性出血［8］，不应归为出血性转化。②由脑动脉病变导致的梗死灶内出血是出血性转化，在梗死灶内有瘀点状或瘀斑状出血 （出血量少）应为病理学意义上的漏出性／渗出性出血（出血性梗死），在梗死灶内形成血肿（出血量多）的应为病理学意义上的破裂性出血（梗死灶内血肿形成）［8］。③溶栓、器械取栓和抗凝后的出血性转化应细分为梗死灶内出血和远隔出血，远隔出血应视为溶栓、器械取栓后和抗凝药物的并发症。综上，我们需明确指出，由于病理和病理生理机制的不同，脑梗死有动脉性和静脉性之分，动脉性脑梗死后出血应进一步区分为：①仅限于梗死灶内的出血是出血性转化，可为自发性或药物性；②梗死灶外出血是远隔出血，是动脉性脑梗死的并发症，主要由溶栓、降纤、抗凝、抗血小板治疗后引起，少数是器械取栓所致。因此，动脉性脑梗死的急性期治疗和二级预防更需注意因出血性转化和远隔出血的机制不同导致临床结局可能有甚大差异。

2 心源性脑梗死并发自发性出血性转化的常见病因

在CT应用于临床前，出血性转化只能通过尸体解剖后做出病理诊断。由于当时临床尚无或甚少脑梗死的针对性治疗，所以早期的临床病理发现的出血性转化是自发性的。早期的临床病理解剖发现出血性转化多见于心源性脑栓塞，所以，一直以来都有心源性脑栓死更易导致出血性转化的观念。但1986年Lodder等［9］报告的尸解资料不支持心源性脑栓塞是出血性转化的常见原因。较大宗的临床病理观察（245例尸解资料）发现［10］：只有年龄≥75岁的心源性脑栓塞患者，脑梗死合并有糖尿病患者和大梗死是出血性转化的独立的危险因素。Lindley等［3］对出血性转化的系统性回顾性荟萃研究（包括28个观察性研究和19个随机对照研究）表明，在未进行任何治疗的脑梗死患者（即自发性出血性转化），其发生率约为8.5%（95%的可信区间为7%～10%），其危险因素主要有：大梗死、有占位效应的脑梗死、早期发现的密度改变以及年龄超过70岁等。这与大宗临床病理观察到的独立危险因素基本相同，且自发性出血性转化与高血压和心源性脑栓死并不存在相关性。所以，现有的临床研究更正了传统的观念——即自发性出血性转化多见于心源性脑栓塞。

3 影像学检查是诊断出血性转化的金标准

目前大多推荐采用ECASS（The European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）Ⅰ和Ⅱ研究中的CT诊断和分型方法，即将出血性转化分为：①出血性脑梗死Ⅰ型（HIⅠ）：沿着梗死灶边缘小的斑点状密度增高的出血点；②出血性脑梗死Ⅱ型（HIⅡ）：梗死灶内较大的融合的出血点，无占位效应；③脑实质血肿Ⅰ型（PHⅠ）：血肿体积小于梗死区域的 30%，伴有轻微的占位效应；④脑实质血肿Ⅱ型（PHⅡ）：血肿体积大于梗死区域的30%，伴有明显的占位效应。需注意的是，当CT检查发现脑内不止一处的出血灶时，按出血最严重的病灶分型；但该分型未包括远隔出血。由于该影像诊断分型出自rt⁃PA溶栓临床试验对出血性转化的诊断，对其他药物性 （如抗凝和抗血小板）及自发性出血性转化的临床应用价值尚无系统研究资料。

4 并非所有的出血性转化都是症状性的和临床结局不良

按症状的有无出血性转化可分为无症状性的和症状性的。出血性转化本身并无特异临床表现，因此，有相当部分的出血性转化因临床症状不明显或未进行相关影像学检查而漏诊。现有的研究表明无症状性出血性转化（ECASS的CT分型的HI⁃1，HI⁃2或PH⁃1型）对3个月的临床结局无影响甚至是有益的。而症状性出血性转化表现为原有临床症状的加重，其NIHSS增加4分或以上，经CT检查后确诊。仅有PH⁃2型导致脑梗死24 h内临床症状加重及3个月内死亡增加等临床不良结局［11］。

5 药物性出血性转化

对脑梗死患者进行溶栓、抗凝、抗血小板、他汀类调脂时均可导致出血性转化。

5.1 rt-PA溶栓相关性出血性转化及其危险因素 溶栓时间窗3 h 或 3 ～ 4.5 h 内，rt⁃PA 用量为 0.6 mg／kg 的 J⁃MARS［12］和用量为 0.9 mg／kg 的 NINDS⁃Ⅰ+Ⅱ、ECASS⁃Ⅱ、 荟萃分析、ECASS⁃Ⅲ

［13］的症状性出血性转化发生率分别为3.5%和6.4%、7.0%、5.2%、2.4%。 ECASS⁃Ⅲ发表后合并的资料［14］按 OTT（stroke onset to start of treatment）计算其症状性出血性转化发生率分别为3.1%（OTT⁃0 ～ 90 min），5.6% （OTT⁃91 ～ 180 min），4.3% （OTT⁃181 ～ 270 min），6.8%（OTT⁃271 ～ 360 min） 和 5.2%（OTT⁃0 ～ 360 min）；而SITS⁃ISTR［15］的资料显示出血性转化的 PH⁃2 型占 3.0%，而远隔出血占1.2%。我们在分析rt⁃PA相关的临床试验时对其导致的出血性转化给予了高度重视，却甚少对对照组（安慰剂治疗）的自发性出血性转化系统分析。大型临床试验报道的对照组3 h内的自发性症状性出血转化发生率：NINDS⁃Ⅰ+Ⅱ为0.6%、ECASS⁃Ⅱ为1%、ECASS⁃Ⅲ为0.2%，但未报道远隔出血的比率。对照组存在出血性转化说明溶栓后的出血性转化并非完全由溶栓药物本身导致，部分病人是自发性的，但目前尚无有效手段区分是自发性拟或为药物性。比较自发性和药物性出血性转化的危险因素可以发现两者大多数危险因素是一致的，即rt⁃PA溶栓相关的症状性出血性转化除了跟溶栓剂量、时间窗有关外，其他独立危险因素包括：大梗死、有占位效应的脑梗死、早期发现的密度改变、严重的神经功能缺损（NIHSS＞25分）、高龄（年龄＞80岁），与自发性出血性转化基本相同，因此，有这些危险因素的脑梗死患者因有自发性出血性转化的倾向在溶栓时需要极其慎重。

5.2 抗血小板、抗凝和他汀类药物相关性出血性转化 2002年，抗栓治疗协作组发表的荟萃分析显示，在急性缺血性脑卒中和既往有缺血性脑卒中／TIA的患者，抗血小板治疗后出血性脑卒中的发生率分别为1.03%和0.64%。2008年发表的荟萃分析表明［16］，在非心源性栓塞的缺血性脑卒中（Noncar⁃dioembolic Ischemic Stroke）二级预防中抗血小板治疗导致症状性颅内出血发生率或风险增加。在急性期（指临床试验是招募起病14 d内的患者）的缺血性脑卒中患者，ASA［Aspirin（阿司匹林），起病48 h内，口服剂量为 160～300 mg／d，连续服用 10～14 d；主要是IST、CAST和MAST⁃Ⅰ临床试验］导致的症状性颅内出血率为1.0%（对照组为0.8%）。长期服用抗血小板药物进行缺血性脑卒中的二级预防，其症状性颅内出血的发生风险亦增加，已有的Meta研究表明，服用低剂量的ASA（75～375 mg／d），随访时间为17～50个月，其导致主要出血事件（消化道出血和颅内出血）的相对风险增加了71%（RR：1.71，95%CI：1.41～ 2.08），但绝对年度的风险增加（absolute annual increase）是轻微的（ARI； 0.13%，95%CI： 0.08 ～ 0.20）。CAPRIE试验（clopidogrel vs ASA）在随访的1.91年期间，其症状性出血的发生率分别为0.35%、0.49%，但并无统计学差异。MATCH试验（clopidogrel+ASA vs clopidogrel）在随访的 18个月内，联合使用两种抗血小板药物后威胁生命的颅内出血显著增加，其发生率分别为1.1%、0.7%。CHARISMA试验（clopidogrel+ASA vs placebo+ASA）在随访的28个月中发现中等程度的出血为2.1%、1.3%（P＜0.001）。基于此，各国指南不推荐在缺血性脑卒中的二级预防中联合使用两种抗血小板聚集药物，除非有特定指征（譬如脑卒中患者近期发生急性冠脉综合征）。CASISP试验［Cilostazo（西洛他唑）vs ASA］在随访12～16个月期间，总的出血事件发生率分别为4%和9%，其中西洛他唑脑出血发生率低于1%，且两组的出血发生位置与MRI⁃GRE诊断微出血位置相关。PRoFESS试验 ［复合制剂——低剂量的ASA（25 mg）+缓释潘生丁（200 mg），2次／d vs clopidogrel（75 mg，1 次 ／d） +telmisartan （80 mg，1 次 ／d）］在随访的2.5年中，其致命性的颅内出血的发生率分别为0.3%和0.3%，无统计学差异。荟萃分析发现复合制剂（dipyridamole+ASA）与 ASA 比较，均不增加颅内出血的风险［16］。

RE⁃LY［17］试验证实新型抗凝药物-Dabigatran（150 mg／次，每天两次）其症状性颅内出血发生率为0.1%，而对照组（Warfarin，INR为 2⁃3）为 0.38%。 与传统抗凝药物比较［荟萃分析：1.2%（普通肝素）vs 0.6%（ASA）（P ＜ 0.00001）］，症状性颅内出血明显降低。

SPARCL［18］的研究结果表明，给予强化他汀治疗（atorvastatin 80 mg／d），LDL-C 由初始的 3.45 mmol／L 降至 1.89 mmol／L，其出血性脑卒中的风险增加 68%（atorvastatin：55／2365 vs placebo：33 ／2366，P ＝ 0.02）。

综上，大型的临床试验证实长期使用目前常用的抗血小板、抗凝和他汀降脂药物导致的症状性出血性转化的风险增加，但未系统分析梗死灶内或远隔出血的临床结局的差异。因此，服药前评价病人的基础血管病变的性质和程度并进行风险与获益的比率（risk-to-benefit ratios）评估是必要的［19］。

6 总结和展望

动脉性和静脉性脑梗死后不同类型出血有各自的病理和病生机制，说明要遵循脑梗死的病理和病生机制的不同实施急性期治疗和二级预防的个体化。目前各国指南有关脑梗死的标准推荐存在对病理和病生重视不够和缺少早期和长期的效益和风险比率的个体化评估等弊端。由于动脉性脑梗死的症状性出血性转化的不可预测性以及出血性转化仍有很多未知（尤其是病理和机制），所以启动缺血性脑卒中／TIA全面管理前（包括溶栓、抗聚、抗凝、相关危险因素的防治）如何进行合理和必要的风险／获益评估和监测是我们今后应努力解决的临床难题［19－20］。

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