小纤维神经病

王彦超 李月春

小纤维神经病（small fiber neuropathies，SFN）是指主要累及小直径有髓纤维和无髓纤维的感觉性周围神经病。虽然临床上SFN很常见，有时以全身性周围神经病为首发表现，因此很难诊断。有资料统计美国约两千万40岁以上的人有周围神经的损害，其中多数仅仅是小神经纤维受损［1］。随着电生理学和组织学的发展，越来越多的临床病例被发现和治疗。

1 解剖生理学基础

周围神经由有髓鞘的和无髓鞘的神经纤维组成，根据周围神经纤维的直径长短和传导速度分为A、B、C三型。A型神经纤维具有发达的髓鞘，直径最粗，一般为1～22 μm，大多数的躯体感觉和运动纤维属此类。B型神经纤维也具有髓鞘，神经纤维较细，直径为1～3 μm，植物性神经的节前纤维属此类。C型神经纤维神经纤维最细，直径仅0.5～1 μm，都属于无髓纤维，传递自主神经节后纤维和躯体、自主神经的传入纤维的神经冲动。A型纤维又分为Aα、Aβ、Aγ、Aδ四种亚型。前两者就是通常所说的大纤维神经，其直径分别为12～21 μm和6～2 μm，功能与运动的控制及触觉、振动觉有关；后两者直径分别为 3～6 μm、1～5 μm的小纤维神经，冷觉通过细小有髓Aδ神经纤维传导，而冷痛觉和热痛觉由Aδ和C神经纤维共同传导。小纤维是指纤维的直径＜7 μm，小纤维神经病主要以Aδ和无髓纤维C型纤维受损为特征的一类疾病，引起感觉和（或）自主神经功能障碍。

2 病因及发病机制

2.1 病因 据研究，SFN患者中90%是原发性的，仅有少数可查明病因［2］。目前认为引起SFN的原因有很多，主要与代谢性、药物性、中毒性、自身免疫性、遗传性、感染等因素有关。主要包括：糖代谢障碍［3］，结缔组织病［4］，维生素 B12 缺乏，甲状腺机能障碍［5］，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染［6］，丙型肝炎病毒感染，乳糜泻［7］，不安腿综合征［8］，嗜神经性毒物中毒，遗 传性疾病以及副肿瘤综合征。传统的格林⁃巴利综合征常被认为累及的是大神经，有部分报道在格林⁃巴利综合征的病人中存在着神经痛和自主神经异常的症状，证实存在小神经纤维病变［9］。以上大多数因素导致的SFN是长度依赖性，但是Sjögren综合征、乳糜泻和副肿瘤综合征所引起的SFN是非长度依赖性 的［10］。

2.2 发病机制 临床工作中的SFN多是原发性的，其发病机制至今尚未完全阐明，有研究表明缺氧缺血、免疫介导下产生的细胞因子、氧化应激和自由基增多等参与发病。糖尿病患者神经活检和糖尿病动物模型的研究都表明糖尿病造成微血管壁基底膜增厚，内皮细胞肿胀和增生，致使管壁增厚，管腔狭窄，血管阻力增加，从而导致神经低灌注和神经内膜缺氧缺血，进而发生神经变性坏死［11］。链尿佐菌素（STZ）诱导的糖尿病周围神经病的大鼠在第2～3周即可发现巨噬细胞浸润，IL⁃1β和P75NTR 在第3周开始升高，在第5周达顶峰［12］。针对糖代谢障碍导致的SFN研究较多，有研究证实糖耐量减低是SFN的危险因素，糖耐量减低所导致SFN比率高达42%，并且与血糖浓度呈正相关［13］。

3 临床表现及特点

3.1 感觉的异常 典型的“阳性感觉”症状包括：麻木、烧灼感、针刺样疼痛等，此类症状在夜间可能更严重，甚至影响睡眠。此外还可能发生痛觉过敏和痛性痉挛，这种痛性痉挛常影响腓肠肌群，导致临床医生误诊。“阴性感觉”症状：包括麻木感，紧缩感，寒冷和感觉缺失等。感觉症状通常是末梢型的和“长度依赖性的”主要表现为足底首先受累的双脚疼痛，逐渐向近端发展至小腿和手部，最后累及口、舌等区域的短纤维，后期还可以出现感觉缺失或者麻木。当累及较短神经纤维时，还可以出现躯干和头面部的症状，如口腔烧灼综合征（50～70岁女性中比较常见）以舌前2／3部的持续性疼痛为主要特点，以往误认为是心理作用引起，目前已经证实是三叉神经的SFN［14］。 亚临床 SFN 可以表现为不安腿综合征［15］。

3.2 自主神经功能障碍 根据自主神经功能障碍，患者可以表现为多汗或无汗症，面部潮红或继发皮肤溃疡，干燥综合征等。男性有40%的勃起功能障碍。少数的还有血压异常及心脏节律异常，心率变异性的改变，是猝死的潜在危险因素［16］。在家族性淀粉样变性和糖尿病引起的SFN中还可见到直立性低血压。

4 SFN的诊断方法

4.1 临床评估 详细询问病史是确定有无SFN的前提条件。仔细询问有无诱发因素、基础疾病以及发病时间、进展及症状特点都为疾病诊断提供依据。有无感觉异常在病史中需要特别询问，可以对患者采用问卷调查的方法，临床上多采用神经病变综合评分（NCS）系统。此时，患者可仅有疼痛的症状，体格检查往往正常，但其中深浅感觉的检查需要特别强调。随着疾病的发展，除足部症状（包括足底疼痛、皮肤颜色和皮温的变化）外，体征可能表现为足底针刺觉减退或无法感知等。自主神经功能也需要询问和检查，包括瞳孔大小、排便情况、性功能、及出汗情况、体位性血压变化等。实验室检查重在上述常见病因的筛查，并遵循阶梯原则，先查常见病因［17］。

4.2 辅助检查 传统的四肢神经传导速度测定（NCV），针对大纤维（Aα、Aβ）病变，而对SFN的诊断帮助不大。但近年来，一些新的功能检测方法的产生，为SFN的诊断带来了希望。

4.2.1 皮肤神经活检技术（skin biopsy） 目前皮肤神经活检技术被认为是诊断SFN的“金标准”，诊断率为88%［18］。它是一种微创的检查手段，临床上有两种：钻取活检及皮肤起疱法。后者较前者创伤小，但取材面积要大，临床应用相对有限。2005年欧洲神经病学联盟推荐钻取活检来鉴别周围神经病，取材主要推荐在小腿远端（外踝上10 cm），其次大腿近段（髂棘下20 cm）［19］。具体是在无菌操作下，利多卡因局麻，采用皮肤环钻钻取直径为3 mm，深度为3～4 mm的表皮组织，通过蜡块固定后切片厚度为50 μm，再通过免疫组化的技术标记出皮肤中PG9.5（神经肽蛋白基因产物）阳性的神经纤维，使皮肤中的神经纤维得以显露，从而研究这些神经纤维的分布及形态。术后纱布固定，创伤小，几乎不留瘢痕。表皮内神经纤维密度 （intraepidermal nerve fiber density，IENFD） 是目前评估SFN可靠的定量指标，即单位面积／长度中PG9.5阳性纤维的数量。目前IENFD的计算方法主要有两种：借助图像分析系统（或利用共聚焦显微镜）精确计算；另外为以计数计算为依据的光镜下评估。IENFD作为诊断标准是高效、可靠的，而不受疾病的严重程度的影响［20］。以下是正常人与SFN患者外踝上10 cm皮肤神经活检的病理对比图片（图1），可以看到SFN患者的IENFD较正常人明显减少［21］。综合国内外许多学者对IENFD的研究得出其与年龄、性别、不同取材部位以及体重指数等均有相关性，需进一步地研究［22-23］。

图1 外踝上10 cm皮肤神经活检

4.2.2 定量感觉检查 定量感觉检查 （quantitative sensory testing，QST）作为一种非侵入性神经电生理技术，可用于定量测定振动觉（QVT）、温度觉（QTT）（包括冷觉、热觉、热痛觉及冷痛觉）。常采用两种方法：极限法（limits）和水平法（levels）。温度觉由Aδ和C神经纤维共同传导，而振动觉通过粗大有髓Aα和Aβ神经纤维共同传导。因此，QST能够对粗大有髓、细小有髓和无髓神经纤维的功能进行研究。QST装置由刺激装置可以产生一定的振动刺激和温度通过探头与皮肤接触，被检查者被要求报告温度或者振动变化的感觉。最后通过特定分析软件进行阈值分析。Louise等［24］的研究显示手比脚对冷热觉更敏感，大鱼际对冷痛不敏感。Meier等［25］对成人及儿童温度觉测查中发现足部热觉阈值高于手部，而足部冷痛觉阈值低于手部。因此，确定感觉定量的正常参考值必须根据部位制订不同参考值。Jamal等［26］对25例SFN中的13例患有糖尿病的患者进行四肢NCV及QST测试，发现NCV及QVT均正常，而QTT异常。QST主观性较强，患者必须集中注意力和充分配合下才能完成，并阈值较宽范，因此一部分SFN患者存在漏检的可能，但该检查可以反复进行，安全性较高。

4.2.3 量化催汗轴突反射试验 （quantitative sudomotor axon re⁃flex testing，QSART） QSART是一种通过乙酰胆碱离子透入方法使皮肤内轴突局部活化，进而引起出汗反应，并对汗液容积进行测定的试验。有研究显示92名足痛的患者其中67名QSART结果异常，主要表现为汗液容积减少［27］。

4.2.4 皮肤交感反应 （sympathetic skin responses，SSR）SSR是一种与汗腺活动有关，并反映交感神经节后纤维功能状态的表皮电位，它可用于检测周围神经C纤维功能。贾志荣等［28］对80例糖尿病患者及30名健康人进行四肢SSR测定得出健康组全部可引出SSR，而糖尿病组仅2例患者四肢可正常引出SSR，78例患者至少一肢有SSR异常，得出SSR潜伏期的测量对糖尿病周围神经交感神经病变的诊断有较大意义。

4.2.5 痛觉诱发电位检测 （contactheat evoked potential，CHEP）CHEP可以识别刺激Aδ和C神经纤维伤害性传递，是一种检查痛温觉障碍和脊髓丘脑束的客观方法［29］。对糖尿病周围神经病的检测中，发现前臂掌侧面、手背、大鱼际肌接受刺激时，CHEP潜伏期延长，并证实波幅改变与IENFD呈正相关。CHEP对SFN的定量检测的研究有待于进一步发展。

4.2.6 其他方法 一些新的研究方法正在临床中逐步开展，如激光多普勒血流仪测定皮肤血流灌注了解血管舒张功能，是一种无创性的检查。心血管反射试验（cardiovascularreflex test）；皮肤温度测定的检测；电刺激轴突反射（electrically stimulated axon reflexes）等。2008年新加坡国大医院推出手指皱褶测试法。根据新的测试，患者只需要在皮肤上涂上特别药膏，等候半小时，就能从手指皱褶的程度诊断出小神经纤维是否有问题。有皱褶表示正常，没有或很少皱褶可能是有问题。国立大学和国大医院已经在100例患者身上试用新测试法，并发表了最新研究。目前进一步做研究，让新的测验法更加准确。

以上各种检测方法各有利弊，可以相互补充，协助诊断SFN。

5 诊断标准

SFN的诊断标准目前尚无定论，有以下特点时，应高度怀疑SFN：①临床表现为感觉障碍、痛温觉异常和（或）自主神经功能异常，无肌肉无力、萎缩和深感觉异常（除混合有大纤维神经病时）；②神经系统查体无阳性体征，腱反射、本体感觉正常；③常规神经传导研究、肌电图扫描无异常；④特异性细纤维功能检测异常。

6 治疗

6.1 病因学治疗 如何治疗SFN首先明确是原发性还是继发性，如果为继发性的SFN要尽可能得找到病因。病因学治疗可以阻止和延缓SFN的发展。糖尿病性的SFN主要是血糖控制、控制体重、加强体育锻炼等。一个3年的研究证实对31人生活方式的干预明显改善受损的葡萄糖耐量，减轻了体重指数，并降低了总血清胆固醇含量，增加了表皮内的纤维含量，增加汗液量，减轻了神经的疼痛［30］。对一些由于自身免疫引起的SFN患者，在权衡免疫抑制剂的利弊后，可用免疫抑制剂治疗。Hoitsma 等［31］报道肿瘤坏死因子-α（TNF⁃α）可能是肉芽肿性SFN发病机制中的一个重要细胞因子，抗TNF⁃α可以用于肉芽肿性SFN的治疗，甚至在疾病已很严重的时候也可能有效。抗氧化清除氧自由基的治疗对SFN。

6.2 对症治疗

6.2.1 药物治疗 SFN主要的临床症状是疼痛，因此疼痛治疗是很有必要的。SFN神经痛会导致神经衰弱，而且会导致抑郁。疼痛治疗通常需要多学科治疗疼痛队伍，其中包括初级护理医师，一名神经病学家，一名疼痛专家和一名精神病医生。药品包括局部麻醉药、三环类抗抑郁药、抗癫药、钠通道阻滞剂和阿片类等药物等［32］。药物的疼痛治疗有效率为20%～40%。基础的止痛药物有抗癫药物如加巴喷丁和普瑞巴林，三环类抗抑郁药物如盐酸阿米替林和去甲替林，局麻药如利多卡因，半混合的止痛药曲马多等。以上药物可以单用也可以联合应用。其他活血化瘀及改善供血的药物以及营养神经的药物也有助于治疗SFN。

6.2.2 辅助治疗 常见的辅助治疗包括：瑜伽，物理治疗及针灸，对此治疗SFN尚无特别肯定。另外心理疏导也很重要，很多患者惧怕由于疾病的发展导致不能行走而出现疼痛加重及精神萎靡，使得药物治疗作用不佳。

7 预后

大多数SFN是呈现进展的过程，所表现的症状及体征逐渐由远端发展至近端。一项研究结果显示［17］，124例SFN的患者其中两年以后逐渐发展至大纤维受累的占13%，神经痛恶化的占30%，自然痊愈的占11%。积极控制进行病因治疗可以明显改善预后。

8 总结

随着人口老龄化的加剧及糖尿病患者的逐渐递增，SFN的患者也随之增加，并且成为临床常见病，临床症状表现多种多样。起初很难诊断，随着临床检测手段的不断更新，尤其是皮肤神经活检及QST的不断应用，目前SFN的检出率大大增加。SFN治疗也在逐步地完善，不久的将来SFN发病机制及诊断地不断完善，使得治疗的有效率也会越来越高。

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