胸腺瘤副肿瘤综合征的临床特征——附4例报告

丛璐 蒲传强

胸腺瘤可伴随多种与免疫异常有关的疾病，称为胸腺瘤副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome caused by thymome），胸腺瘤副肿瘤综合征在临床并非罕见，其中神经系统疾病包括：重症肌无力、Lambert-Eaton综合征和肿瘤相关吉兰巴雷（Guillian-Barre）综合征以及僵人综合征（stiff-person syndrome，SPS），胸腺瘤副肿瘤综合征累及神经系统常见的首发症状多为肌无力，包括肢体无力、眼睑下垂等，而仅以波动性肌强直为主要临床特征的比较罕见。本组4例患者各有其临床特点，且1例表现为极其少见的双下肢僵硬，与其他3例肌无力的表现截然不同，更进一步体现了胸腺瘤副肿瘤综合征临床表现的复杂多样性。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2009年1月至2010年10日我院神经内科诊治的4例胸腺瘤副肿瘤综合征患者，其中男3例、女1例，年龄22～66岁。所有患者均经胸部CT检查证实患有胸腺瘤，经系统检查排除其他神经系统疾病。

1.2 方法

1.2.1 临床资料的收集 收集4例患者的临床表现、实验室检查（包括血常规、血生化、肿瘤标志物、血维生素B12和叶酸浓度、甲状腺功能、风湿类风湿系列抗体及谷氨酸脱羧酶抗体等）、神经电生理及脊柱颅脑MRI等影像学检查的各项资料结果，并进行了详细的分析评价。

1.2.2 治疗与预后 表现为双下肢僵直的病例1患者入院后予以巴氯芬降低肌张力药物治疗1个月余，后在全麻下行正中开胸胸腺扩大切除术，术后随访12个月。病例2及病例3按体重0.4 g/（kg·d）接受静脉注射免疫球蛋白治疗，连续5 d，后行胸腺及胸腺瘤切除术，随访12个月。

2 结果

2.1 临床表现 病例1，男，55岁，以“双下肢僵直1个月余”为主诉于2010年7月入院。患者以左趾阵发性抽动急性起病，逐渐自觉双下肢僵直，不伴力弱、麻木，双下肢不能自主弯曲，被动弯曲或稍用力后即抽动明显，安静平卧后抽动可自行消失。于当地先后多次按“脑梗死”治疗无效，病情进一步加重，后出现排尿困难及腰部僵硬束带感，束带感持续20多日后自行消失，排尿困难持续存在，因膀胱憋胀明显行留置尿管。患者病程中僵直仅局限于双下肢，未累及双上肢及躯干部。于当地住院期间常规检查发现胸腺瘤。既往体健，无家族史。查体：全身皮肤多处抓痕及皮疹 （除头颈部外）；神经系统查体：双眼向左侧凝视时可见持续水平眼震，未见明显上睑下垂，疲劳试验（－）；四肢肌力Ⅴ级，双下肢肌张力显著增高，但夜间入睡后肌张力正常；深浅感觉正常；四肢腱反射亢进，三角肌反射左侧（＋）右侧（－），腹壁、提睾反射（－）；踝阵挛（＋），左侧 Hoffman's征（＋）。

病例2，女，22岁，急性起病，以“双上肢力弱2个月，双眼睑下垂2周”为主诉入院，以上症状有易疲劳性和晨轻幕重的特点。神经系统查体：睁闭眼疲劳试验（＋），双上肢近端肌力4级，远端肌力5－级，双上肢腱反射减弱，无舌肌萎缩及纤颤，无病理征。

病例3，男，48岁，急性起病，进展病程，主要临床表现为四肢无力，呈对称性，伴有轻微吞咽困难，无晨轻幕重，患者起病1周前出现腹泻病史。查体：四肢肌张力略减低，左上肢近端肌力3＋级，远端肌力4级，左下肢近端肌力4级，远端肌力4级，右上肢近端肌力3＋级，远端肌力4级，右下肢近端肌力4级，远端肌力4级，未见明显肌肉萎缩；四肢腱反射减低；未见颅神经及感觉异常；病理征（－）。

病例4，男，66岁，以“四肢力弱 1年余”为主诉入院，隐袭起病，进行性加重过程，四肢力弱以近端更为明显，呈不耐受疲劳性，无晨轻幕重，伴随出现皮肤干燥、少汗及便秘症状。查体：四肢近端肌力Ⅲ级，远端肌力5－级，四肢近端多处肌肉萎缩，但无舌肌萎缩及纤颤；四肢腱反射活跃；双侧Chaddock's征（＋）；未见颅神经及感觉异常。

2.2 实验室检查 ①4例患者血、尿、便常规、血生化、血糖、肌酶、风湿类风湿系列、C反应蛋白、血沉、叶酸、肿瘤标记物、甲状腺功能、心电图均正常；②病例1血谷氨酸脱羧酶抗体（GADAb，僵人综合征的特征性指标）正常，为 0.54 U/mL（ ＜ 1.0 U/mL为阴性）；③脑脊液生化、常规、免疫及细胞学等结果均未见明显异常。

2.3 神经电生理检查 4例患者均完善肌电图检查，病例1显示静息时左股四头肌、左胫前肌、左三角肌及右胫前肌均无持续运动单位电位发放；运动神经传导速度：腓总神经左胫神经、左正中神经、左尺神经均正常；感觉神经传导速度：左、右腓肠神经、左正中神经、左尺神经均正常，仅左腓肠神经感觉传导速度波幅降低至1.6 μV；左腓总神经、左右面神经、左腋神经重频刺激低频、高频均无异常。病例2示肌源性受损，双侧面神经及右侧腋神经低频刺激波幅递减。病例3示左腓总神经F波出现率降低，右腓总神经F波未引出反应，而运动及感觉神经传到速度尚可。病例4肌电图示双胫神经、腓总神经运动传导速度减慢，腓总神经波幅降低；双侧腓肠神经及正中、尺神经感觉传导速度正常，右侧尺神经波幅降低；且尺神经、股神经20 Hz 500波高频刺激未见波幅递增，提示周围神经受损。

2.4 影像学检查 ①4例患者肺部CT均示：前纵隔占位性病变，欠规则，增强后见病灶呈不均匀强化；②颈椎、胸椎、腰椎MRI均正常。

2.5 治疗及随访 病例1患者入院后予以巴氯芬（初始 5 mg，3 次 /d，后逐渐加量至 10 mg，3 次 /d），2 d后患者双下肢僵直症状明显缓解，可自行略弯曲双腿，瘙痒症状亦有所减轻，但因发现患者双下肢肌张力具有夜间熟睡后正常醒后增高的特点，行如下试验性治疗，停用巴氯芬改用美多芭（62.5 mg，2次/d），两日后患者双下肢再次出现僵直伴抽动，肌张力增高如入院初时。后停用美多芭继续巴氯芬对症治疗。患者在一般情况良好的情况下全麻行正中开胸胸腺扩大切除术，完整切除前纵隔所有脂肪和胸腺组织，病理示胸腺瘤B2型（WHO分类），术后1周僵硬完全消失，肌张力明显降低，无尿潴留等植物神经紊乱的表现，术后3周左右可缓慢自行走动，术后1个月停服巴氯芬，随诊12个月无复发。病例2及病例3入院后接受静脉注射免疫球蛋白治疗，剂量分别为20 g及 25 g，1次/d，连续应用 5 d，病例 2同时应用溴化吡啶斯的明（60 mg，3 次 /d），症状有所好转，后接受胸腺及胸腺瘤切除术，症状明显改善，随访12个月无复发。病例4患者诊断明确后拒绝治疗要求出院，后失访。

3 讨论

神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是神经系统受癌肿远隔效应（remote effects）影响而引起的不同程度神经功能障碍的一组临床症状群［1－2］。其远隔效应可累及中枢神经系统、周围神经系统、神经肌肉接头及肌肉本身的不同部位，症状可单一也可叠加，累及范围之广，临床表现之复杂，为PNS的诊断增加了难度。

胸腺瘤副肿瘤综合征与其他PNS相比较，最突出的是重症肌无力，胸腺瘤患者中发现有重症肌无力者占33%～63%［3］，故其最常见的首发症状是肌无力。胸腺瘤本身与免疫异常有关，其伴随的与神经系统相关的副肿瘤综合征的种类较其它原发肿瘤引起的副肿瘤综合征更为多样。PNS的症状体征可在发现原发癌肿之前、之后或同时出现，但通过随访研究发现，胸腺瘤副肿瘤综合征的神经症状乃至其他系统的副肿瘤性临床表现可在胸腺瘤切除一段时间后才显现出来［4］，这在其它原发肿瘤引起的PNS中很是少见。

本组患者中病例2、3、4均以肌无力为主要临床表现，其中病例2的症状有劳累后加重休息后减轻及晨轻幕重的特点，并合并眼肌受累，结合肌电图结果及抗胆碱酯酶药物的治疗效果，明确诊断为重症肌无力。病例3根据患者病前感染史，急性起病，四肢对称性下运动神经元瘫痪的病史特点，符合吉兰－巴雷综合征的表现，但此患者无脑脊液蛋白细胞分离的特征性表现，根据肌电图F波异常，判断处于发病早期阶段，尚未出现蛋白细胞分离现象。病例4患者临床表现多样复杂，根据临床症状体征判断有神经－肌肉接头突触前膜、双侧皮质脊髓束及自主神经的受累，另外患者肌电图显示周围神经亦有受损，这种临床呈现出多部位受损的特点和进行性加重的过程不难考虑副肿瘤综合征，且发现胸腺瘤则进一步肯定胸腺瘤副肿瘤综合征的诊断，具体考虑Lambert-Eaton综合征可能性最大。

本文着重探讨病例1患者的临床特征，此患者在未完善神经电生理检查前，根据其波动性双下肢僵硬和在此基础上的阵发性痉挛的临床症状以及节段性肌张力增高的核心体征，结合胸腺瘤的病史，不难考虑到副肿瘤性僵人综合征，更为确切说是与僵肢综合征 （Stiff-limb syndrome，SLS）的临床表现极其相似，僵肢综合征为SPS的变异型，是一种少见的中枢神经系统自身免疫疾病，以波动性肢体远端肌肉强直和肌痉挛为主要特点［5］。僵肢综合征除需满足SPS Brown诊断标准：①体轴肌僵硬并强直；②异常的体轴姿势；③突发的痉挛，可由随意运动、情绪烦乱或未意料到的听觉及体感刺激引起外［6］，还可合并眼动障碍、锥体束、锥体外系及下运动神经元体征。该患者霍夫曼征双侧不对称及腹壁反射、提睾反射消失定位于锥体束受损，但锥体束受损的肌张力增高应为折刀样，而此患者为铅管样，分析其可能同时伴有锥体外系受损，且患者在治疗过程中巴氯芬效果明显，而改用美多芭后症状复现，亦不符合单纯锥体外系受损表现，故应同时合并锥体束与锥体外系的损伤。但僵肢综合征最为重要的一项诊断标准是神经电生理检查存在持续性运动单位发放 （continuous motor unit activity，CMUA），该患者肌电图缺乏静息时持续的运动单位活动，故僵肢综合征的诊断不成立。根据患者胸腺瘤切除术后肌张力迅速下降的治疗效果，可以较肯定地诊断为胸腺瘤副肿瘤综合征。胸腺瘤副肿瘤综合征临床表现多种多样，而表现为双下肢僵直、肌阵挛的实为罕见，分析其原因为发病机制可能属于副肿瘤性神经肌肉高兴奋性综合征，因胸腺瘤引起的自身免疫异常导致神经系统功能改变，出现GABA能通路和下行性易化屈肌反射的神经通路失衡［7］，其机制还可能为GABA-A受体的表达受与副肿瘤亚型相关的Amphiphysin抗体干扰，从而产生了SPS的相关症状和体征，此为本病例特殊之处，也进一步认识了胸腺瘤副肿瘤综合征临床特征的多样性。

通过上述4例患者的临床特点，不难发现胸腺瘤副肿瘤综合征表现较复杂，在未发现胸腺瘤前易于其它疾病混淆，及时正确的做出诊断找出原发病灶，对于疾病的治疗及预后尤为重要。

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