舒芬太尼术后镇痛应用进展Δ

唐轶洋，张兴安（广州军区广州总医院，广州510010）

舒芬太尼术后镇痛应用进展Δ

唐轶洋＊，张兴安#（广州军区广州总医院，广州510010）

目的：为舒芬太尼术后镇痛的应用与研究提供参考。方法：查阅近年来国内、外的相关文献资料，综述舒芬太尼的药理学特性和在硬膜外、静脉等术后镇痛中的临床应用。结果与结论：舒芬太尼具有起效快、镇痛效果好、持续时间长和安全范围广等特点，可作为一种良好的镇痛药应用于临床。

舒芬太尼；术后镇痛；临床应用

舒芬太尼为芬太尼N-4噻吩基衍生物，可选择性激动μ阿片受体，镇痛效应是芬太尼的5～10倍，已广泛应用于术后镇痛。舒芬太尼可减轻术后疼痛引起的代谢紊乱、血压波动和各种应激激素的释放，降低术后并发症发生率。本文就近年来舒芬太尼术后镇痛的进展作一综述。

1 舒芬太尼的药理学特性

1.1 药动学特征

舒芬太尼与μ受体结合力是芬太尼的7.7倍，其特异性结合在10min内达到高峰，解离曲线呈双相。靶控输注4ng·mL－1舒芬太尼的临床研究发现，其药动学可描述为三室模型[1]。舒芬太尼与血浆蛋白结合率高（92.5%）、脂溶性强，是芬太尼的2倍，用药后能迅速分布到脂溶性高的组织中，易透过血脑屏障，故产生镇痛效应比芬太尼快。因其分布容积小（1.7L·kg－1）、清除率高（12.7mL·kg－1·min－1）、消除半衰期短（160min），因此在体内无明显蓄积现象。舒芬太尼主要在肝脏代谢，代谢产物去甲舒芬太尼仍有舒芬太尼10%的活性，CYP2C8、2C9、2D6等能调节舒芬太尼的氧化代谢，其中一种酶的缺乏并不影响舒芬太尼的代谢。Raucoules等在7例原位肝移植术中观察到，无肝期并没有出现舒芬太尼血药浓度骤增现象，肝脏对舒芬太尼的清除率占总清除率的50%，提示其有肝外代谢，故舒芬太尼可用于肝功能不全的患者。舒芬太尼从肾脏以原型排出的药物不足1%，清除率和半衰期在慢性肾功能不全的青年人和健康青年人之间无显著性差异[2]，但在慢性肾功能不全患者中的变异程度更大。因此，舒芬太尼用于慢性肾功能不全的患者时应高度注意药物的蓄积作用。

1.2 药效学特征

舒芬太尼是高选择性μ受体激动药，镇痛效能是芬太尼的5～10倍、吗啡的1315倍、阿芬太尼的40～50倍。舒芬太尼对呼吸有轻度抑制作用，国外有报道，舒芬太尼在临床镇痛剂量下可引起呼吸抑制，尤其在与吸入麻醉剂合用时，但呼吸抑制时间比镇痛时间短。Conti等[3]的研究显示，舒芬太尼并不引起显著的呼吸动力、分钟通气量和呼吸频率的改变。但老年患者阿片受体对阿片类药更加敏感，随着年龄的增加，呼吸抑制的风险也增加。舒芬太尼对心血管的影响，可降低体循环阻力、心肌耗氧量、心率和心脏指数。动物实验提供了许多相关数据：给狗静脉注射舒芬太尼（10μg·kg－1）30min时，其平均动脉压下降22%；静脉注射5min时心率下降50%，心脏指数下降约35%，中心静脉压增加10%，但至15min时已恢复。全麻诱导时，舒芬太尼联合丙泊酚可减少丙泊酚的用量。刘礼胜等[4]的研究显示，麻醉诱导期舒芬太尼与丙泊酚在镇静催眠作用方面表现为相加作用，舒芬太尼靶浓度在0.4～0.8ng·mL－1时，丙泊酚在睫毛反射与意识消失时的血药浓度明显降低。舒芬太尼独特的药理学特性和稳定的安全性为其在临床的广泛应用打下了坚实的基础。

2 舒芬太尼在硬膜外镇痛中的应用

有研究认为舒芬太尼硬膜外镇痛比静脉镇痛更有效。Fournier等[5]对全髋置换术后的40例患者行舒芬太尼（7.5μg）硬膜外自控镇痛（PCEA）和舒芬太尼静脉自控镇痛（PCIA），结果显示，在给药后的20min内，PCEA组的起效时间明显短于PCIA组，但PCEA组的瘙痒发生率高于PCIA组；PCIA组（20例）中有7例需要给予布比卡因的补救措施，PCEA组则没有；而且观察到舒芬太尼PCIA产生呼吸抑制作用使血氧饱和度下降到95%以下，相比较，舒芬太尼PCEA组则没有出现此现象，更为安全。舒芬太尼PCEA除了可应用于下肢手术外，在胸科术后的应用中，不仅镇痛效果好，而且有利于术后患者通气功能的恢复。胸科手术后，由于剧烈的疼痛可抑制患者的有效呼吸和咳嗽排痰，容易引起术后低氧血症和肺不张，良好的术后镇痛显得尤为重要。沈隽等[6]的研究比较了舒芬太尼PCIA、PCEA 2种镇痛方法对胸部手术后的镇痛效果和通气功能的影响，结果显示PCEA组3、6、12h的视觉模拟疼痛评分（VAS）明显低于PCIA组，而且术后24h的用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼出量（FEV1）和动脉血氧分压（PaO2）均大于PCIA组，有利于患者的术后恢复。

舒芬太尼硬膜外镇痛配伍使用局麻药时，不但能增强舒芬太尼的镇痛效果，还可延长镇痛时间、降低2种药物的总用量。Kaya等[7]的研究用0.2%罗哌卡因联合浓度为0.75μg·mL－1的舒芬太尼与单独使用0.2%罗哌卡因进行镇痛比较，结果显示联合用药的镇痛效果明显优于单独使用0.2%罗哌卡因，且用药量也要低于单独使用罗哌卡因。因此这种联合用药的方法不但有助于患者术后的早期活动，还可减少局麻药产生的相关不良反应。

舒芬太尼硬膜外镇痛最常配伍使用的局麻药有罗哌卡因、布比卡因和左旋布比卡因。罗哌卡因用于PCEA的最佳浓度为0.125%，但女性所需最低有效浓度高于男性[8]。国外有研究比较了0.5、0.75、1.0μg·mL－1的舒芬太尼与0.2%罗哌卡因配伍使用时的疗效，结果显示舒芬太尼浓度在0.75μg·mL－1时达到了最佳镇痛效果与最少不良反应之间的平衡。而Jeon[9]的研究表明，对于60岁以上的老年人而言，0.5μg·mL－1舒芬太尼与0.1%罗哌卡因配伍使用时就可达到满意的镇痛效果和最少的不良反应。左旋布比卡因药理特性与布比卡因相似，但其对心脏毒性较弱。Smet等[10]用舒芬太尼（1μg·mL－1）分别联合0.125%左旋布比卡因和0.165%罗哌卡因行硬膜外术后镇痛，结果使用左旋布比卡因患者的自控镇痛按压次数及所消耗的药量明显小于使用罗哌卡因患者，舒芬太尼联合左旋布比卡因的镇痛方案可能更适合硬膜外术后镇痛。

舒芬太尼硬膜外镇痛适用于胸、腹部和下肢手术，虽然此种方法镇痛完善，但受到麻醉方法的限制，有穿刺后形成血肿或感染后形成脓肿的风险；加上导管长时间留置于硬膜外，可能出现打折和折断而影响镇痛效果。舒芬太尼硬膜外术后镇痛作用主要通过以下途径实现：（1）脑脊液转运到大脑内的阿片受体；（2）经硬膜外的血管吸收后经血液转运到大脑内阿片受体；（3）弥散通过硬脊膜蛛网膜和脑脊液，到达脊髓背角罗氏胶质区，直接作用于脊髓阿片受体。

3 舒芬太尼在静脉镇痛中的应用

舒芬太尼已被广泛应用于PCIA，因参数设定的差异可出现术后镇痛不全或增加不良反应，负荷剂量过大可出现明显的呼吸抑制，或是背景输注速率过低可出现镇痛不全。肖彬等[11]用舒芬太尼对开胸手术患者进行了临床试验，采用负荷剂量4～8μg、背景输注速率5μg·h－1、病人自控镇痛（PCA）4μg/次，取得了良好的镇痛效果。除5例发生恶心，未见其他不良反应；并用酶联免疫吸附测定法（ELISA法）测定舒芬太尼镇痛的有效血药浓度是0.07～0.92ng·mL－1。牛晓娟等[12]观察舒芬太尼和芬太尼用于脊柱外科术后PCIA的效果及安全性，研究显示等效剂量舒芬太尼与芬太尼均可获得满意的镇痛效果；但是在术后6～24h，舒芬太尼（1μg·mL－1）组的VAS评分低于芬太尼（10μg·mL－1）组，表明舒芬太尼组术后镇痛更加舒适，满足了患者术后肢体活动的需求。

在小儿术后镇痛的应用中，舒芬太尼因静脉镇痛所用药量比硬膜外少，已应用于小儿术后静脉镇痛，并且在保护和促进术后新生儿脑神经系统功能恢复等方面起着重要作用。黄德樱等[13]的研究采用S100β蛋白（中枢神经系统疾病的生化标志物）动态监测初步探讨等效量的舒芬太尼和芬太尼对脑神经的保护作用，结果显示术后48h和96h舒芬太尼组的尿S100β蛋白含量明显低于芬太尼组，有效地减少了术后疼痛对新生儿脑神经系统的损害。小儿行舒芬太尼PCIA的剂量从0.5～1.5μg·kg－1·d－1不等，均取得了良好的镇痛效果，但给予负荷剂量有呼吸抑制的危险。王芳等[14]的研究中，静脉给予负荷剂量0.05μg·kg－1舒芬太尼时有4例（发生率为9.1%）婴儿出现一过性呼吸抑制，因此婴幼儿是否应给予负荷剂量还需进一步探讨。国外采用舒芬太尼静脉术后镇痛的相关报道极少，可能与舒芬太尼静脉给药易产生呼吸抑制，或者镇痛效果不如硬膜外给药有关。

舒芬太尼用于静脉镇痛的作用机制是直接作用于中枢受体，与脊髓、延髓和中脑等痛觉传导区阿片受体结合后产生镇痛效果。在等效剂量下与芬太尼相比，舒芬太尼的镇静作用强于芬太尼，呼吸抑制效应却比芬太尼弱。舒芬太尼的镇痛效价是芬太尼的5～10倍，与芬太尼的等效剂量比为1∶10～1∶12，这是因为阿片μ受体有2种亚型（μ1、μ2），与芬太尼相比，舒芬太尼与产生镇痛作用的μ1受体的结合具有更高的选择性，而与产生呼吸抑制作用的μ2受体的结合则正好相反。舒芬太尼静脉镇痛效果确切，但存在呼吸抑制和镇静过度的风险，应予以注意。

4 舒芬太尼在分娩镇痛中的应用

芬太尼是椎管内分娩镇痛公认常用的阿片类药，常与罗哌卡因联合使用；随着对舒芬太尼研究的深入，很多学者认为舒芬太尼更适合应用于分娩镇痛。Lilker等[15]比较了0.35μg·mL－1舒芬太尼和2μg·mL－1芬太尼分别联合0.0625%布比卡因硬膜外镇痛，结果显示2组起效时间和镇痛效果相同，但舒芬太尼组镇痛效果和患者满意度明显高于芬太尼组。Loftus等比较了舒芬太尼与芬太尼行分娩镇痛时的血药浓度，结果显示母体舒芬太尼的血药浓度明显低于芬太尼，两者比值为1∶27，舒芬太尼脐静脉血与母体静脉血浓度比为0.81。舒芬太尼可透过胎盘屏障，但母体舒芬太尼血药浓度较低，对新生儿Apgar及神经行为与适应能力（NACS）评分无影响，因此舒芬太尼应用于分娩镇痛时更安全可靠。

目前分娩镇痛方法包括连续硬膜外镇痛（CIEA）、PCEA和蛛网膜下腔-硬膜外联合镇痛（CSEA）。随着镇痛方法的多样化，舒芬太尼使用方法也呈多种多样。舒芬太尼PCEA已逐渐广泛应用于临床，此种方法可缩短第一产程，但延长了第二产程并增加了缩宫素的使用率。在国人中舒芬太尼联合罗哌卡因用于PCEA分娩镇痛的适宜浓度是0.4μg·mL－1。虽然目前配伍使用的局麻药多为罗哌卡因，但有报道认为分娩镇痛时配伍使用布比卡因更为合适。Hofmann-Kiefer等[16]用0.75μ g·mL－1舒芬太尼分别联合2mg·mL－1罗哌卡因和1.25mg·mL－1布比卡因行PCEA分娩镇痛。结果发现与舒芬太尼-布比卡因组比较，舒芬太尼-罗哌卡因组的用药量明显增多，且产钳的使用率也增加；结果还证明了布比卡因比罗哌卡因的镇痛效应强40%～50%。因此，在分娩镇痛中舒芬太尼PCEA更适合配伍使用布比卡因。CSEA的特点是起效迅速、镇痛效果确切和局麻药用量少，药物在母婴体内的血药浓度也更低，运动阻滞轻，产妇可行走。蛛网膜下腔注射舒芬太尼的50%有效量（ED50）是2.6μg、95%有效量（ED95）是8.9μg，当剂量大于10μg时，阻滞平面升高，低血压等副作用增加，可行走的患者减少。建议蛛网膜下腔注射舒芬太尼剂量小于7.5μg为佳[17]。国人中舒芬太尼蛛网膜下腔的剂量以3～5μg为宜，硬膜外行0.1%罗哌卡因联合0.4μg·mL－1舒芬太尼是最佳配伍。如配伍药物中加入肾上腺素，可减少舒芬太尼产生的低血压等副作用，并延长药效时间。

5 舒芬太尼术后镇痛的其他给药途径

经鼻给予舒芬太尼也是术后镇痛的一种有效的镇痛方法。Mathieu等[18]的研究显示，经鼻给予患者舒芬太尼0.05μg·kg－1，起效时间大约为20min，1h后所有患者的疼痛评分（NRS）均小于3，取得了良好的镇痛效果。这种给药途径同样适用于小儿，但在使用时应注意对其生命体征的监测。Bayrak等[19]对小儿进行3种术前用药（口服咪达唑仑、口服曲马多和经鼻给予舒芬太尼2μg·kg－1）的比较中发现，经鼻给予舒芬太尼5min后，舒芬太尼组患儿的平均动脉压明显低于其他2组；而在给药20～30min后，血氧饱和度和呼吸频率也明显下降。因此，对于一些小手术或是癌痛，经鼻给药也是一种行之有效的镇痛方法，但在小儿镇痛时应注意监护。

在蛛网膜下腔使用舒芬太尼在治疗顽固性疼痛和神经性疼痛时有较好的效果。Vercauteren报道了45例患者术后采用2μg·mL－1舒芬太尼联合0.0625%布比卡因混合行蛛网膜下自控镇痛，结果显示所有患者的VAS评分均为0。该方法的相关报道极少。

舒芬太尼皮下自控镇痛（PCSA）因其操作简单、镇痛效果确切、不影响静脉用药和避免静脉炎等优点，越来越广泛地应用于临床。Domingos等[20]对197例患者行PCEA和PCSA的比较中表明2种镇痛方法效果相似。与PCIA进行比较，镇痛镇静效果亦无显著性差异，但PCSA更为简便实用。PCSA的常见并发症是穿刺部位肿胀和疼痛，可在镇痛合剂中加入利多卡因，以减轻穿刺部位的不适感。

6 不良反应

舒芬太尼最常见的不良反应有呼吸抑制和骨骼肌僵直，其他不良反应有支气管痉挛、恶心呕吐、瘙痒、寒战等，其中恶心呕吐和瘙痒症状在硬膜外给药时也会发生。针对以上不良反应可采取各种预防措施，如在PCIA配方中加入氟哌利多，能抑制植物神经中枢、延脑催吐化学感受区及大脑边缘系统网状结构，具有安定、镇静和止吐作用。研究表明氟哌利多可使恶心呕吐发生率降低30%～50%。

舒芬太尼也可将组胺从皮肤肥大细胞中释放出来，使血管扩张，产生皮疹和皮肤红斑反应，甚至是不良的血液动力学反应。在这些不良反应中最受关注的副作用是呼吸抑制，对年老体弱的患者应用PCIA可能引起延迟性呼吸抑制，因此应强调对呼吸功能的严密监测。

7 应用前景

舒芬太尼与临床常用的术后镇痛药如芬太尼、氟比洛芬酯和曲马多等相比，具有起效快、镇痛效果好、持续时间长和安全范围广等特点。随着社会经济的不断发展和人民生活水平的不断提高，舒适化医疗将成为医疗服务新趋势，舒芬太尼将具有广阔的应用前景。

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R971+.1

A

1001-0408（2012）46-4390-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.27

2012-01-30

2012-05-14）