生物仿制药警戒计划的制订

张淑兰，关 丽（新疆生产建设兵团医院，乌鲁木齐 830002）

生物仿制药警戒计划的制订

张淑兰＊，关 丽（新疆生产建设兵团医院，乌鲁木齐 830002）

目的：按照药物临床安全性和警戒性的要求，对生物仿制药的生物利用度、临床疗效安全性进行评价，以制订生物仿制药警戒计划。方法：对我国生物仿制药在前期研究、临床试验、生产等过程存在的问题进行分析。结果与结论：生物仿制药品相似但不相同，生物制剂生产过程复杂，容易出现变异，有必要进行临床安全性评价。国家各卫生医疗机构部门应高度关注，加强药品的自检、抽检、监督管理，在生物仿制药使用过程中发现问题，提高我国生物仿制药的临床安全用药水平。

生物仿制药；药物警戒；临床安全性；免疫原性

我国是仿制药大国，作为临床用药的主体，仿制药的质量关系到广大人民群众用药的安全性和有效性。近几年，生物仿制药更是引起了人们的关注。生物仿制药是在原创性生物制药产品专利保护过期以后所生产的区别于原创型生物制药产品的类似物[1]。生物仿制药拥有蛋白质独特的多维结构，结构复杂，存在变异、修饰差异。与化学仿制药不同，其目前在各国的注册技术要求和程序都存在明显差异[2～4]。主要原因是由于生物制品具有分子量较大且结构复杂的特点；加之现有的分析方法有限，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定。所以，在进行生物制品仿制时需与上市的原创生物制品进行全面的对比性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。

对于此类生物仿制药的临床研究如何评价，目前国外尚没有公认明确的指导原则，国内也未制订相关的技术要求。笔者在此主要介绍一些生物仿制药的特性、近年国内外药品管理机构相关指导原则的内容[4～9]及药物上市后的监管警戒计划制订。

1 生物仿制药警戒计划制订的必要性

1.1 传统化学仿制药审批注册制度无法适用于生物仿制药

虽然供求双方都支持生物仿制药上市，然而审批注册制度的短缺及不成熟却已成为阻碍生物仿制药上市的关键。无论是美国FDA、欧洲药品审评署（EMEA）等权威药品管理机构还是生物药学专家，都认为生物制品的本质特性使对生物仿制药的审批监管具有超越化学仿制药的难度[10，11]。对于仿制药而言，获得批准的根本条件是和原研药保持制剂学的等效和生物学等效。制剂学等效是指两者剂型相同、有相同的活性成分与规格；生物学等效是指两者在作用部位的吸收速度和吸收程度无显著差异。在传统化学药品中，如果仿制药满足了以下2个标准即可被认作和原研药具有生物等效性：第一，证明具有相同的化学成分；第二，通过药动学研究证明生物利用度相同[3]。但在当今认识水平下，我们对生物制品的生理、临床、免疫原性和毒性反应进行精确预测的分析方法仍然是欠缺的，再加上生物药品作用机制复杂、作用靶点众多、判定功效的指标并不十分确定等原因，生物制品药效学和临床效果之间的关系尚不能清晰地建立[11]。因此，想完全模拟化学仿制药通过生物等效性验证来进行对生物仿制药安全性、有效性的简化申请是行不通的，我们必须针对其建立相应的申报、审批制度。

1.2 生物制剂的特殊性

生物制剂是用基因工程、细胞工程、发酵工程等生物学技术制成的免疫制剂或有生物活性的制剂。生物制品不同于一般医用药品，它是通过刺激机体免疫系统，产生免疫物质如抗体才发挥其功效，在人体内引起体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。

与传统药物不同，生物药品的品质很大程度上取决于生产工艺。生物制剂拥有蛋白质独特的多维结构，其本身就非常不稳定，结构中的非共价键的稳定性很容易被外力因素破坏；加热、延长保存、有机溶剂、氧气、pH值改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变。即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产的产品，也可能有不同的疗效和安全性。即使是非常小的工艺差异（包括采用不同的宿主细胞、纯化技巧、制剂配方、储存包装条件等）都会造成蛋白质三维结构的改变，而仅仅是分子水平的差异就足以对其生物活性和免疫原性反应产生巨大影响[12，13]。

1.3 免疫原性

免疫原性指能刺激机体形成特异抗体或致敏淋巴细胞的能力，即抗原能刺激特定的免疫细胞使其活化、增殖、分化、最终产生免疫效应物质抗体和致敏淋巴细胞的特性；也指抗原刺激机体后，机体免疫系统能形成抗体或致敏T淋巴细胞的特异性免疫反应。免疫原性是生物制剂特有的安全性问题，所有生物制剂都存在诱导抗体反应的潜能，而生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测。因此，免疫原性是生物仿制药面临的首要问题。

1.3.1 免疫原性的潜在危害。免疫原性的潜在危害有：增强或降低生物活性；丧失生物活性，抑制所有同类产品的疗效；全身免疫反应或致命的并发症等严重不良反应。免疫原性后果的变化范围从不影响患者治疗到危及患者生命，有的对药物产生的免疫反应可能明显影响其临床安全性和疗效。因此，免疫原性问题成为生物制品开发和上市注册必须考虑的问题。

1.3.2 影响免疫原性的因素。许多患者能够产生针对蛋白质和肽类的临床相关的耐药性抗体。由于免疫原性受许多因素的潜在影响，如活性物质的性质、生产和加工有关的纯度、辅料和产品稳定性、给药途径、用法用量和患者人群特征等，因此不同产品之间存在着对治疗性蛋白质免疫反应的差异。患者可能产生缺乏对正常内源性蛋白质的耐受性，或者由于疾病或伴随用药可引起获得性免疫抑制[11]。在抗体种类、亲和力和特异性不同的情况下，个体之间存在一定的抗体反应差异，所表现出来的症状也有所不同。因此，应密切关注患者所表现出的各种症状，并进行对症治疗。

1.3.3 免疫反应评估的临床意义。与原研产品相比，如果发现生物仿制药与之产生不同的反应，需对抗体进一步的分析鉴定，确定它们的临床安全性、药效等参数。对于那些免疫反应可能严重影响内源性蛋白质及其特定生物学功能的药物，需重点监测，将抗体检测作为所有临床试验、诊疗计划的必考虑问题。还应考虑免疫原性在某些不良反应事件中所起的作用，如变态反应、输液反应、自身免疫和药效降低等。

2 生物仿制药警戒计划的制订

2.1 国家医药部门的重点关注

我国是仿制药大国，作为临床用药的主体，仿制药的质量关系到广大人民群众用药的安全性和有效性。我国目前已上市和正在申报的生物制品绝大多数都是生物仿制药，此类药物在降低生物制剂高昂的药费、让更多的人群受益方面发挥了重要作用，但我国目前并没有建立生物仿制药的审批、检测体系[14]。国家药政部门应就生物仿制药前期研发、临床试验、生产过程、上市后监管等过程中存在的问题进行重点关注，建立一系列完整的审批制度。同时应对临床重点药物品种的研发情况给予政策、经费的支持与鼓励。

EMEA在2001年建立了生物仿制药系列指导原则，2003年建立了生物仿制药的审批程序，覆盖了生物仿制药的生产、相似性检测、物理化学和生物特性分析、临床试验等方面的要求。除了传统仿制药入市所需要的制药、化学和生物学数据，生物仿制药的入市，还需要提供毒理学、临床前和临床数据。以生物制蛋白为活性成分的生物仿制药的质量要求，药物的免疫原性评价，用来保证生物仿制药的质量、安全性和有效性[1]。美国FDA目前对大多数的蛋白制药产品还没有市场准入的立法授权，但已开始着手出台相应的政策法规。这些都对我国建立相应的制度提供了可鉴之处。

2.2 药品生产企业的职责

药品生产企业应对药品生产工艺的研究与过程进行严格的质量控制，并与原研产品进行对比检验，保证产品的稳定性、生物利用度、药效等；完善产品上市后的监管，检验标准应高于国家药政和药检部门的标准，做到将药品质量和人民大众的用药安全放在首位。

2.3 临床医师开展临床疗效评价

临床医师在临床工作中，熟悉生物仿制药和原研药之间在安全性和有效性数据的差异，应对一些生物仿制药上市后临床应用的适应证、疗效、副作用等进行重点筛查，针对一些可能存在问题的药物品种开展临床疗效的观察研究，对生物利用度及临床药效进行再评价，这对保障患者的安全是十分重要的。

2.4 临床药师重点监测

临床药师可对原研药、仿制药在药理作用、适应证、用法用量、不良反应、禁忌证、注意事项、适用人群范围、贮存条件等进行比较、评估，重点监测仿制药的疗效、不良反应、生物利用度方面的差异，为临床用药提供研究依据，全面客观地对生物仿制药进行评价。临床药师还可及时跟踪调研国外相关文献和法规，结合国情，建立我们自己的指导原则。

3 结语

目前，在许多国家和地区，生物仿制药一直是研发的热点，此类药物在降低生物制剂高昂的药费、让更多的人群受益方面发挥了重要作用，但同时应完善我国生物仿制药上市后的警戒监管。首先，由于生物制品各品种之间存在巨大差异，应为每类品种单独建立标准。其次，既然上市前的评价不能充分表明生物仿制药的安全、有效，那么长期和大范围的上市后监管就变得很重要。再次，由于生物制品的特性会受到生产过程中任何一个简单操作的影响，因此必须重视过程监管，使每一步中间过程的参数都在严格监控下。最后，由于全世界对生物仿制药的临床经验都非常缺乏，因此我们都有责任积极建立和完善生物仿制药的临床数据库，提高临床用药的安全性和有效性。

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Formulation of Pharmacovigilance Plan of Biological Generic Drug

ZHANG Shu-lan，GUAN Li（Xinjiang Production and Construction Corps Hospital，Urumqi 830002，China）

OBJECTIVE：To evaluate bioavailability and safety of clinical efficacy of biological generic drug according to the requirement of drug safety and pharmacovigilance，and to formulate the pharmacovigilance plan for it.METHODS：Problems of biological generic drug in China were analyzed in terms of preliminary study，clinical trial and production.RESULTS&CONCLUSION：Biological generic drugs are similar but not same，and the production process is complex and easily results in variable.It is necessary to evaluate clinical safety of drugs.Medical institutions should be intensely focused on self-checking，sampling inspection，supervision and management，find out problems to improve safety of biological generic drugs in China.

Biological generic drug；Pharmacovigilance；Clinical safety；Immunogenicity

R969.3

A

1001-0408（2012）46-4321-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.01

＊主任药师。研究方向：临床药学与药事管理。电话：0991-2668520。E-mail：btyy2668520@163.com

2012-05-28

2012-06-25）