脑出血患者预防性抑酸治疗对艰难梭菌相关性腹泻的影响研究

宁显忠，邱 月

（辽宁医学院附属第三医院神经内科，辽宁 锦州 121000）

脑出血患者预防性抑酸治疗对艰难梭菌相关性腹泻的影响研究

宁显忠＊，邱 月

（辽宁医学院附属第三医院神经内科，辽宁 锦州 121000）

目的：探讨质子泵抑制剂（PPI）预防脑出血后应激性胃肠黏膜病变与并发艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的关系。方法：采用随机数字表法将180例脑出血患者分为2组，对照组给予脑出血常规治疗，奥美拉唑治疗组除常规治疗外，在住院第1天即给予奥美拉唑治疗。观察2组脑出血患者应激性胃肠黏膜病变和CDAD的发病率。结果：2组应激性胃肠黏膜病变发病率差异无统计学意义（χ2＝3.33，P＞0.05）；奥美拉唑治疗组CDAD发病率高于对照组（χ2＝4.74，P＜0.05）。结论：脑出血患者常规给予PPI预防应激性胃肠黏膜病变不能降低其发病率，反而会增加CDAD的发病率。

脑出血；艰难梭菌相关性腹泻；应激性胃肠黏膜病变；质子泵抑制剂

艰难梭菌产生的毒素是艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的主要致病因素，近年来CDAD发病率不断增加。最近研究表明，CDAD的发病同质子泵抑制剂（PPI）的应用密切相关[1～3]。临床上脑出血患者常规给予PPI预防应激性胃肠黏膜病变，但O’Donnell等[4]研究表明PPI并不能降低脑出血患者并发应激性胃肠黏膜病变的病死率，相反会破坏胃肠道酸性环境，增加CDAD发病率，不利于患者康复。本研究通过对脑出血患者是否预防应用PPI进行对比，观察2组应激性胃肠黏膜病变和CDAD的发病率，寻找近年来脑出血患者CDAD发病率增加的原因，为临床预防脑出血患者发生CDAD提供相关依据，同时避免抑酸剂的过度使用。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 对象。2009年7月－2011年7月就诊于我院神经内科、临床诊断为脑出血的患者276例，其中符合入组标准并知情同意者180例（占65.22%），采用随机数字表法分为奥美拉唑治疗组与对照组，每组90例。全部病例均符合2005年中国卫生部疾病控制司、中华医学会神经病学分会制定的《中国脑血管病防治指南》的诊断标准，并均经头颅CT或核磁共振成像（MRI）证实。患者出血量≥30 mL，临床表现为不同程度的意识障碍和吞咽困难。其中奥美拉唑治疗组男性54例，女性36例；年龄40～70岁82例，＞70岁8例；住院时间12～20 d 72例，＞20 d 18例；出血量30～40 mL 23例，41～50 mL 56例，51～60 mL 8例，＞60 mL 3例；基底节出血72例，丘脑出血5例，脑叶出血13例；38例因并发肺部感染使用抗生素，其中34例使用头孢哌酮/舒巴坦，4例因头孢菌素类药过敏使用乳酸左氧氟沙星。对照组男性58例，女性32例；年龄39～70岁84例，＞70岁6例；住院时间12～20 d 69例，＞20 d 21例；出血量30～40 mL 24例，41～50 mL 54例，51～60 mL 10例，＞60 mL 2例；基底节出血68例，丘脑出血7例，脑叶出血15例；37例因并发肺部感染使用抗生素，其中31例使用头孢哌酮/舒巴坦，6例因头孢菌素类药过敏使用乳酸左氧氟沙星。2组中2种抗生素使用疗程均为7～14 d，使用剂量均为：头孢哌酮/舒巴坦2.0 g加0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，每日2次；乳酸左氧氟沙星注射液100 mg，每日2次。奥美拉唑治疗组与对照组在性别、年龄＞70岁、住院时间＞20 d、出血量、出血部位、抗生素使用类别、使用剂量及使用疗程方面差异均无统计学意义，具有可比性。

1.1.2 排除标准。长期痴呆、意识障碍、卧床、重度营养不良者；无法提供确切发病时间者；既往有慢性胃炎、胃溃疡、溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等胃肠道疾病及胃肠道手术史者；既往长期饮酒及使用非甾体抗炎药者；入院前有CDAD病史者及入院后立即诊断为CDAD者。符合以下标准即可诊断为CDAD：入院至少3 d以上，新出现CDAD相关症状、体征，即出现腹泻＞3次/24 h，可伴大便形状改变如水样便、稀软便、血便、黏液脓血便或见斑块条索状伪膜，腹痛、腹部压痛、反跳痛，并经酶免疫法检测证实艰难梭菌毒素A或毒素B阳性，存在艰难梭菌肠道感染。

1.2 研究方法

2组均给予卧床休息、保持呼吸道通畅、维持水电解质平衡和足够的营养，调整血糖、血压，降低颅内压等一般脑出血常规治疗。在此基础上奥美拉唑治疗组于入院第1天即给予奥美拉唑预防应激性胃肠黏膜病变，40 mg·d－1，静脉滴注；对照组除脑出血常规治疗外不预防性应用奥美拉唑。每日观察2组患者的大便次数、大便形状、有无黏液脓血、有无腹痛腹胀，并用酶免疫法检测大便中是否有艰难梭菌毒素A或毒素B。比较2组脑出血患者应激性胃肠黏膜病变和CDAD的发病率。

1.3 数据处理方法

利用SPSS 17.0软件完成数据处理。计量资料以x ±s表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

奥美拉唑治疗组应激性胃肠黏膜病变发病10例，发病率为11.11%；CDAD发病9例，发病率为10.00%，症状、体征轻重不等，大便每日3～10余次不等，其中水样便5例（55.56%）、稀软便2例（22.22%）、脓血便2例（22.22%）。对照组应激性胃肠黏膜病变发病19例，发病率为21.11%；CDAD发病2例，发病率为2.22%，均为水样便。奥美拉唑治疗组应激性胃肠黏膜病变发病率为11.11%，与对照组21.11%比较差异无统计学意义（χ2＝3.33，P＞0.05）。奥美拉唑治疗组CDAD发病率（10.00%）高于对照组（2.22%），差异有统计学意义（χ2＝4.74，P＜0.05）。此外，无论奥美拉唑治疗组还是对照组中CDAD患者均因肺部感染使用过抗生素，也表明抗生素是CDAD发病最重要的危险因素之一，同之前的研究结果一致[5～8]。本研究中2组对象在抗生素的使用类别、使用剂量及使用疗程上差异均无统计学意义，即已矫正抗生素这一重要危险因素的影响。

3 讨论

艰难梭菌是革兰阳性厌氧芽孢杆菌，是发达国家医院获得性腹泻最常见的病因，其发病率为0.1%～2%[9，10]，艰难梭菌产生的毒素是主要致病因素。近年来CDAD的发病率及严重程度逐年增高，受到世界各国的普遍关注。CDAD是抗生素相关腹泻中最常见、最严重的一种，因此抗生素的应用是CDAD最重要的危险因素，尤其是多疗程应用头孢菌素、克林霉素、喹诺酮类等抗生素[5，6]。近年来的研究表明，PPI可能成为除抗生素外CDAD发病的第二大危险因素，在社区获得性CDAD的发病中Dial等[7]在矫正其他危险因素后已经证实了这点。李雪梅等[8]已报道抑酸剂常规应用预防应激性胃肠黏膜病变是抗生素相关性腹泻的危险因素。而临床上对脑出血患者普遍常规应用PPI用以预防应激性胃肠黏膜病变。最近O’Donnell等[4]研究表明，PPI并不能降低脑出血患者并发应激性胃肠黏膜病变的病死率，相反会破坏胃肠道酸性环境，增加CDAD发病率，增加患者住院费用，造成医疗资源的浪费，甚至增加脑出血患者病死率，威胁患者的生命。

近年来，CDAD发病率呈上升趋势，关于脑出血患者CDAD发病率升高的原因是否与应用PPI治疗有关，目前国内还未见报道。本研究结果表明，脑出血患者预防性应用PPI并不能降低脑出血患者应激性胃肠黏膜病变的发病率，相反导致CDAD的发病率增加，且PPI的过度使用会造成医疗资源的浪费。本研究中CDAD的发病率奥美拉唑治疗组为10.00%，对照组为2.22%，均高于国外报道的医院获得性腹泻中CDAD发病率0.1%～2%[9，10]。可能与以下因素有关：（1）本研究中，CDAD发病者均来自应用抗生素的患者，抗生素是CDAD发病最大的危险因素。（2）本研究对象均为脑出血患者，且以高龄患者为主，其机体免疫力低下，住院时间也较长，一般在12～22 d之间。已有研究表明，高龄（年龄＞70岁）、住院时间＞20 d都是CDAD发病的危险因素，如果二者都具备，CDAD的发病率高达86%[11]。本研究中2组对象年龄＞70岁、住院时间＞20 d者所占比例均具有可比性，已纠正这2种危险因素的影响。

本研究中，2组应激性胃肠黏膜病变的发病率差异无统计学意义（P＞0.05），但奥美拉唑治疗组CDAD发病率高于对照组（P＜0.05），表明脑出血患者预防性应用PPI并不能降低应激性胃肠黏膜病变的发病率，相反增加了CDAD的发病率，预防性应用PPI是脑出血患者发生CDAD的危险因素。PPI增加脑出血患者CDAD发病率的具体机制目前还不清楚，可能与以下因素有关：（1）PPI抑制肠道质子泵，进而影响肠道液体分泌，导致肠道pH值上升，胆盐溶解下降，从而有利于艰难梭菌的生长和繁殖，因此会增加CDAD的发病率[12]；（2）胃肠道正常的酸性环境是胃肠道的保护屏障，PPI的使用导致正常的保护屏障遭到破坏，从而使艰难梭菌易于侵入；（3）PPI的使用破坏了胃肠道的正常菌群，导致胃肠道菌群失调，也使艰难梭菌易于生长繁殖，从而致病。

综上所述，PPI预防性治疗脑出血患者并发急性应激性胃肠黏膜病变并不能降低其发病率，相反会增加CDAD发病率，增加医疗费用，浪费医疗资源。因此，临床上对脑出血患者使用PPI要在有明确适应证的前提下应用，不可盲目地进行预防性治疗。本研究收集的病例数尚不充足，仍需大样本进行深入研究。

[1]Bajaj JS，Zadvornova Y，Heuman DM，et al.Association of proton pump inhibitor therapy with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites[J].Am J Gastroenterol，2009，104（5）：1 130.

[2] Dial S，Delaney JA，Schneider V，et al.Proton pump inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy[J].CMAJ，2006，175（7）：745.

[3]Lowe DO，Mamdani MM，Kopp A，et al.Proton pump inhibitors and hospitalization for Clostridium difficile-associated disease：a population-based study[J].Clin Infect Dis，2006，43（10）：1 272.

[4] O’Donnell MJ，Kapral MK，Fang J，et al.Gastrointestinal bleeding after acute ischemic stroke[J].Neurology，2008，71（9）：650.

[5] Pépin J，Saheb N，Coulombe MA，et al.Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea：a cohort study during an epidemic in Quebec[J].Clin Infect Dis，2005，41（9）：1 254.

[6]Wiström J，Norrby SR，Myhre EB，et al.Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2 462 antibiotic-treated hospitalized patients：a prospective study[J].JAntimicrob Chemother，2001，47（1）：43.

[7] Dial S，Delaney JA，Barkun AN，et al.Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease[J].JAMA，2005，294（23）：2 989.

[8] 李雪梅，杨丽娟，张 萍.引起抗生素相关性肠炎危险因素的临床研究[J].中国药房，2009，20（32）：2 532.

[9] Kelly CP，Pothoulakis C，LaMont JT.Clostridium difficile colitis[J].NEngl JMed，1994，330（4）：257.

[10] Barbut F，Petit JC.Epidemiology of Clostridium difficile-associated infections[J].Clin Microbiol Infect，2001，7（8）：405.

[11]Lee KS，Shin WG，Jang MK，et al.Who are susceptible to pseudomembranous colitis among patients with presumed antibiotic-associated diarrhea?[J].Dis Colon Rectum，2006，49（10）：1 552.

[12] 叶玲梅，蔡咏梅.质子泵抑制剂的不良反应及防治对策[J].中国药房，2011，22（8）：760.

Study on Preventive Acid-suppressive Treatment for Intracerebral Hemorrhage Patients and Clostridium difficile-associated Diarrhea

NING Xian-zhong，QIU Yue
（Dept.of Neurology，The Third Affiliated Hospital of Liaoning Medical College，Liaoning Jinzhou 121000，China）

OBJECTIVE：To explore the relationship between proton pump inhibitors（PPI）preventive treatment for stress gastrointestinal mucosal lesions in the intracerebral hemorrhage patients and Clostridium difficile-associated diarrhea（CDAD）.METHODS：180 intracerebral hemorrhage patients were randomly divided into 2 groups.Omeprazole preventive treatment group were given omeprazole in the first day of hospitalization besides conventional treatment for intracerebral hemorrhage，and the control group were only given conventional treatment.The incidence of stress gastrointestinal mucosal lesions and CDAD in the intracerebral hemorrhage patients in 2 groups was observed.RESULTS：The incidence of stress gastrointestinal mucosal lesions was not different between 2 groups（χ2＝3.33，P＞0.05）.The incidence of CDAD in omeprazole preventive treatment group was higher than in control group（χ2＝4.74，P＜0.05）.CONCLUSION：PPI preventive treatment for stress gastrointestinal mucosal lesions in the intracerebral hemorrhage patients will not decrease its incidence，but increase the incidence of CDAD.

Intracerebral hemorrhage；Clostridium difficile-associated diarrhea；Stress gastrointestinal mucosal lesions；Proton pump inhibitors

R969.4；R743.34；R573.2；R378.8

A

1001-0408（2012）46-4376-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.21

＊主任医师，教授。研究方向：脑血管疾病。电话：0416-3999125。E-mail：ningxianzhong713@163.com

2011-12-27

2012-02-05）

＊副主任医师，硕士。研究方向：病毒性皮肤病。电话：0816-2243431。E-mail：Huangzk71@sina.com