不对称二甲基精氨酸与心血管疾病关系的研究进展

黄慧琳 葛媛媛 冷吉燕 付 军 (吉林大学第一医院干部病房，吉林 长春 130021)

不对称二甲基精氨酸(ADMA)是精氨酸甲基化衍生物，由甲基化蛋白生理降解而成。ADMA是主要的内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，该酶为合成一氧化氮(NO)所需，具有重要的抗动脉粥样硬化特性。血浆ADMA浓度升高会造成NO合成受损，导致血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化性血管疾病。

1 ADMA的合成与代谢

1.1 ADMA的生物合成 二甲基精氨酸(DMA)是由含甲基化精氨酸残基的蛋白水解产生，蛋白精氨酸甲基转移酶(PRMT)是催化该反应的关键酶，S－腺苷甲硫氨酸(SAM)充当甲基供体。在哺乳动物细胞内，PRMT有两种类型:PRMT－1和PRMT－2。PRMT－1甲基化组蛋白和核内 RNA－结合蛋白生成NG－单甲基－L－精氨酸(NG－monomethyl－L－arginine，L－NMMA) 和ADMA;PRMT－2仅甲基化髓磷脂主要蛋白产生L－NMMA和对称性 DMA(symmetric dimethylarginine，SDMA)。L－NMMA 和ADMA均能降低NOS的活性，但SDMA对NOS没有效应。天然或氧化低密度脂蛋白增加血管内皮细胞ADMA的释放，可能是通过上调依赖SAM的甲基转移酶基因的表达〔1〕。

1.2 ADMA的代谢 大约5%ADMA通过肾脏以原型排出，大部分ADMA在DMA二甲基氨基酸水解酶(DDAH)的作用下代谢为瓜氨酸(citrul－line)和DMA。因此，DDAH活性对调节血浆ADMA的水平起着重要的作用，任何导致DDAH活性降低的因素均可引起血浆 ADMA浓度的升高。血浆低密度脂蛋白胆固醇、半胱氨酸、血糖浓度的升高和炎症反应等可通过抑制DDAH的活性，减少 ADMA的降解，而使其血浆浓度升高〔2〕。在肾脏、胰腺、肝脏、脑、主动脉、中性粒细胞及巨噬细胞均发现有DDAH活性，抑制DDAH活性可引起血管收缩。DDAH有两种亚型:DDAH－1和 DDAH－2。DDAH－1主要分布于神经型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)表达占优势的组织中，如大脑和肾脏，而DDAH－2主要分布在有着高表达的内皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的组织，如心血管，胎盘和肾脏。

2 ADMA与血管内皮功能障碍

NO是内皮细胞在NOS内皮细胞亚型的作用下产生的，是内皮对剪应力的应激反应释放的血管张力调节因子，并且在血流介导的血管舒张反应中起重要作用。除了诱导血管扩张，NO还抑制血小板聚集、单核细胞和白细胞向血管内皮黏附、平滑肌细胞增殖、低密度脂蛋白氧化。eNO还通过抑制黏附分子和趋化因子的表达及活性而抑制血管炎症。总之，这些作用使得NO成为一个重要的内源性抗动脉粥样硬化分子。ADMA通过抑制NO的产生导致血管内皮功能障碍。在一项随机、双盲、对照研究中，通过测定肱动脉血流介导的扩张、血清ADMA水平，将49位高胆固醇血症者与正常胆固醇水平人进行内皮功能的比较。高胆固醇血症患者伴有内皮功能损伤、ADMA水平增高。ADMA水平与内皮依赖性血管舒张功能呈负相关。Perticone等〔3〕研究了原发性高血压人群血清ADMA水平与血管内皮功能之间的关系，高血压患者伴有肱动脉血流介导的扩张功能损伤及ADMA水平增高，肱动脉血流介导的扩张与ADMA水平呈独立负相关。

3 ADMA和高胆固醇血症

经饮食诱导的高胆固醇血症猴子，其血清ADMA浓度增加了约2倍，且与血管内皮功能障碍有关;在人类，血清ADMA浓度与胆固醇浓度呈正相关，也与总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比例密切相关〔4〕。有研究〔5〕显示，氟伐他汀80 mg/d或瑞舒伐他汀10 mg/d的降脂治疗后呈现出ADMA浓度的降低及血流介导的血管扩张增强。但也有研究〔6〕显示，他汀类药物治疗并不能使ADMA浓度降低，尽管显著降低了胆固醇浓度。对他汀类药物的反应，在血管内皮功能方面，可能会受到基础ADMA浓度的影响，较高基础浓度的ADMA预测他汀类药物对血管内皮功能的影响较小〔7〕。这个有趣的发现表明ADMA可能能够阻止所谓“多效”的他汀类药物的影响，其中包括上调eNOS。因此，个体对他汀类药物的反应取决于他们体内ADMA的浓度，暗示ADMA有着更为复杂的作用。

4 ADMA和颈动脉内中膜厚度(CIMT)

CIMT已被证明是预测心血管疾病风险的替代指标。ADMA与CIMT显著相关，并独立预测其发展〔8〕。在一项922名成人患者的预防研究中显示，即使在校正其他心血管危险因素如C－反应蛋白、肾功能后，ADMA能显著预测CIMT，但不能预测脉搏传导速度、血压及血流动力学异常〔9〕。Kocak等〔10〕发现，腹膜透析患者在未知是否伴有动脉粥样硬化疾病的情况下呈现较高ADMA水平，且在这些个体中ADMA水平与CIMT呈显著正相关。国内，李新等〔11〕观察了69例血液透析(HD)患者和35名年龄匹配的健康对照者，结果发现颈动脉斑块组血浆ADMA浓度明显高于IMT增厚组和颈动脉正常组，提示HD患者动脉粥样硬化病变与血浆ADMA浓度有关，血浆ADMA在颈动脉粥样硬化的发生和发展中起重要作用。

5 ADMA和高血压

在原发性高血压人群中，ADMA浓度超过健康对照组两倍，并与尿中NO代谢产物水平降低有关，并且ADMA浓度与高血压患者血管内皮功能标志有关〔12〕。一些研究〔13〕证实，短期的血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗可降低患者ADMA浓度12% ～20%，包括原发性高血压患者，胰岛素抵抗患者，糖尿病患者和慢性肾脏病患者(CKD)。血管紧张素受体阻断药产生类似减少ADMA浓度的作用，并能改善血管功能，这可能在某种程度上与抑制氧化应激影响如脂质过氧化及恢复DDAH活性有关〔14〕，这可能解释了ACE抑制剂对血管内皮细胞的保护作用。

6 ADMA与冠心病

ADMA使内皮细胞合成NO减少，内皮依赖性血管舒张反应降低，NO抗黏附能力下降，单核细胞和粒细胞向内皮黏附，平滑肌增殖，血管超氧自由基生成增多，血小板聚集等，导致粥样斑块的形成和发展。冯薇等〔15〕在研究冠心病患者ADMA与CIMT关系时发现，冠心病患者血浆ADMA浓度较正常对照组升高〔(1.17 ± 0.32) μmol/L和(0.45 ±0.04)μmol/L，P＜0.01〕，并且ADMA的浓度与动脉粥样硬化性血管疾病的发生及严重程度密切相关。游咏等〔16〕通过研究不同程度冠状动脉狭窄患者的血清ADMA水平发现，单支、双支、多支冠状动脉狭窄组ADMA浓度高于对照组(冠脉造影阴性)(P＜0.01)，多支病变组血清ADMA浓度高于单、双支病变组(P＜0.01)。此外，冠状血管存在ADMA浓度梯度，动脉粥样硬化斑块远端ADMA 浓度明显高于近段(分别是 2.39，1.52 μmol/L)〔17〕。一个健康非吸烟的男性巢式病例对照研究表明，调整其他因素后，ADMA浓度最高的前三分之一(＞0.62 μmol/L)急性冠脉事件的发生率增加近4倍〔18〕。

7 ADMA与心力衰竭

自从ADMA被证实抑制NO的合成，它在心脏中的作用，尤其是在(冠心病)血管功能障碍方面得到广泛研究。在各种心脏疾病中(包括急性冠脉综合征、持续性房颤、充血性心力衰竭、心源性休克等)均发现ADMA水平升高。更重要的是，ADMA被认为对心力衰竭患者和危重病人的病情进展及死亡率有预知能力〔19〕。此外，输入ADMA会使冠状动脉松弛受损，诱发心肌重构，心功能下降，并导致心肌缺血〔20〕。总体而言，许多研究表明ADMA可引起许多不利影响，这些不利影响主要是NO有效性减少的结果，干扰血管舒张和抗血栓、抗炎、抗凋亡活动，从而整体诱发心功能不全。此外，ADMA能够解耦联NOS，使得NOS成为超氧自由基的来源而不是产生NO，输入ADMA能增加超氧歧化物的产生。NOS解耦联后增加活性氧的产生并抑制DDAH的活性，并可能导致心肌细胞成分如兴奋－收缩藕联关键蛋白质氧化〔21〕，它也可以导致心肌细胞对死亡的敏感性增加，最终导致心功能不全。

NO的发现对了解血管内皮细胞生物学特点起了重大的突破性作用，因此，一种可以影响其生产的内源性分子的发现也是非常重要的。现在有大量的证据证明ADMA可以成为心血管疾病的标记。然而，尽管许多前瞻性研究表明，ADMA对心血管事件和死亡率有着强大的预测能力，但是尚未建立一个有用的临床测量指标。这有两个原因:一是对何谓“正常”浓度以及与浓度增加相关的风险程度均一直存在很大的不确定性，难以量化，此外，临床上ADMA浓度的显著增加可能会被视为还在“正常”的范围内;其次，更重要的是，目前还没有可用的专门调节ADMA浓度的治疗方法。然而，良好的药物治疗如二甲双胍、罗格列酮、胰岛素、他汀类药物和ACE抑制剂，可降低ADMA浓度，并可能会提供一些这些药物发挥其有益作用的线索。所以，作为能改善心血管风险评估手段的ADMA，进一步评估其作用将会令人关注，特别是考虑到其预后意义。

未来的研究很可能把重点放在DDAH和PRMT这两种酶以及决定一个人ADMA浓度的遗传学上，这将增加对ADMA作用的认识，并提供潜在的治疗靶点。

1 Boger RH，Sydow K，Borlak J，et al.LDL cholesterol upregulates synthesis of asymmetrical dimethylarginine in human endothelial cells:involvement of S－adenosylmethionine－dependent methyltransferases〔J〕.Circ Re，2000;87(2):99－105.

2 卜云涛，边 波，万 征.非对称性二甲基精氨酸和冠状动脉性心脏病及其危险因素的关系〔J〕.中国循证心血管医学杂志，2011;3(1):63－6.

3 Perticone F，Sciacqua A，Maio R，et al.Asymmetric dimethylarginine，L－arginine，and endothelial dysfunction in essential hypertension〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005;46(3):518－23.

4 Wang J，Sim AS，Wang XL，et al.Relations between plasma asymmetric dimethylarginine(ADMA)and risk factors for coronary disease〔J〕.Atherosclerosis，2006;184(2):383－8.

5 Oguz A，Uzunlulu M.Short term fluvastatin treatment lowers serum asymmetric dimethylarginine levels in patients with metabolic syndrome〔J〕.Int Heart J，2008;49(3):303－11.

6 Young JM，Strey CH，George PM.Effect of atorvastatin on plasma levels of asymmetric dimethylarginine in patients with non－ischaemic heart failure〔J〕.Eur J Heart Fail，2008;10(5):463－6.

7 Böger GI，Rudolph TK，Maas R，et al.Asymmetric dimethylarginine determines the improvement of endothelium dependent vasodilation by simvastatin.Effect of combination with oral L－arginine〔J〕.J Am Coll Cardiol，2007;49(23):2274－82.

8 Furuki K，Adachi H，Enomoto M，et al.Plasma level of asymmetric dimethylarginine(ADMA)as a predictor of carotid intima－media thickness progression:six year prospective study using carotid ultrasonography〔J〕.Hypertens Res，2008;31(6):1185－9.

9 Chirinos JA，David R，Bralley JA，et al.Endogenous nitric oxide synthase inhibitors，arterial hemodynamics，and subclinical vascular disease:the PREVENTION Study〔J〕.Hypertension，2008;52(6):1051－9.

10 Kocak H，Gumuslu S，Ermis C，et al.Oxidative stress and asymmetric dimethylarginine is independently associated with carotid intima media thickness in peritoneal dialysis patients〔J〕.Am J Nephrol，2008;28(1):91－6.

11 李 新，孟 娟，周克明.血液透析患者血浆不对称性二甲基精氨酸与颈动脉粥样硬化关系的研究〔J〕.中国实用内科杂志，2010;30(8):742－4.

12 Takiuchi S，Fuji H，Kamide K，et al.Plasma asymmetric dimethylarginine and coronary and peripheral endothelial dysfunction in hypertensive patients〔J〕.Am J Hypertens，2004;17(9):802－8.

13 Yilmaz MI，Saglam M，Sonmez A，et al.Improving proteinuria，endothelial functions and asymmetric dimethylarginine levels in chronic kidney disease:ramipril versus valsartan〔J〕.Blood Purif，2007;25(4):327－35.

14 Tomiyama H，Yamada J，Koji Y，et al.Effect of telmisartan on forearm postischemic hyperemia and serum asymmetric dimethylarginine levels〔J〕.Am J Hypertens，2007;20(12):1305－11.

15 冯 薇，曲秀芬，夏 伟，等.冠心病患者二甲基精氨酸与颈动脉内膜厚度关系的临床研究［J］.黑龙江医学，2008;32(12):888－90.

16 游 咏，莫 靓，桂庆军，等.不同程度冠状动脉狭窄患者血清ADMA 水平分析〔J〕.山东医药，2010;50(24):94－6.

17 Joyal D，Leya F，Obada－Al－Chekakie MO，et al.Presence of asymmetric dimethylarginine gradients across high－grade lesions in patients with coronary artery disease〔J〕.Coron Artery Dis，2007;18(6):471－5.

18 Valkonen VP，PäiväH，Salonen JT，et al.Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine〔J〕.Lancet，2001;358(9299):2127－8.

19 Nijveldt RJ，Teerlink T，van der Hoven B，et al.Asymmetrical dimethylarginine(ADMA)in critically ill patients:high plasma ADMA concentration is an independent risk factor of ICU mortality〔J〕.Clin Nutr，2003;22(1):23－30.

20 Umar S，van der Laarse A.Nitric oxide and nitric oxide synthase isoforms in the normal，hypertrophic，and failing heart〔J〕.Mol Cell Biochem，2010;333(1－2):191－201.

21 Takimoto E，Kass DA.Role of oxidative stress in cardiac hypertrophy and remodeling〔J〕.Hypertension，2007;49(2):241－8.