C－反应蛋白、D－二聚体、抗凝血酶－Ⅲ与缺血性脑卒中的关系

薛利朋 闫 伟 (吉林大学白求恩医学院第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

缺血性脑卒中已成为人类致死率最高的疾病，对其认识已经深入到分子及基因水平。本文就C反应蛋白(CRP)、D－二聚体及抗凝血酶Ⅲ(AT－Ⅲ)与缺血性脑卒中的关系综述如下。

1 CRP与缺血性脑卒中

1.1 CRP来源及生物学特性 1930年两位美国学者首先发现肺炎病人的血清可与肺炎荚膜C多糖物质反应形成复合物，这种物质就是CRP;其分子量约115～140 kD左右，由5个结构相同多肽亚基单位以非共价交联方式聚合而成，结晶呈菱形。CRP主要是人体在炎症及组织损伤时在白细胞介素(IL)－6的调节下由肝脏细胞和上皮细胞等合成的微量蛋白，并且白介素－1(IL－1)、糖皮质激素、肿瘤坏死因子(TNF)－α 及一些补体激活产物可以协同IL－6提高CRP基因表达。它是一种急性时相蛋白，在急性炎性反应和组织损伤后8 h内CRP最高可增加达1000倍，且与炎性反应和组织损伤程度呈正比。以往认为只有肝脏产生CRP，现研究证实在动脉粥样硬化(AS)斑块局部、冠脉血管平滑肌细胞〔1〕、肾小球上皮细胞〔2〕、血单核细胞〔3〕等多种人体组织细胞也可产生CRP。CRP在人体应激时作为一种保护性蛋白对人体有保护作用，但作为一种重要炎性因子它参与 AS 形成〔4〕、发展〔5〕，并直接促进血栓形成〔6，7〕，并且对缺血性脑卒中发展及预后有重要意义〔8〕。

1.2 CRP与缺血性脑卒中关系 AS为缺血性脑卒中最主要原因，而AS的原因不仅是简单的脂质沉积，自Ross的“炎症假说”〔9〕提出后，认为炎症反应是AS的主要发病机制。CRP可能通过以下几个方面促进AS形成和发展〔10〕:①CRP可使主动脉内皮细胞产生较高的纤溶酶原抑制物(PAI－1)，引起血管内皮损伤〔11〕;②CRP具有与球蛋白和补体相似的调理和凝集作用，促进巨噬细胞摄入低密度脂蛋白，促进泡沫细胞形成;③CRP使单核细胞释放血栓前组织因子，诱导外源性凝血途径激活;④通过经典途径激活斑块内的补体系统，增加斑块脱落概率并增强斑块覆盖面的血管活性;⑤诱导多种黏附分子表达，促进斑块形成;⑥上调基质金属蛋白酶－1和10(MMP－1，－10)介导斑块破裂〔12〕，因血液中CRP水平与斑块内CRP水平呈正相关〔13〕，故在血液中CRP水平可大致反映动脉斑块内的炎症反应水平。⑦CRP还可增加LDL的调理素作用并调节巨噬细胞摄取LDL，然后变为泡沫细胞〔14〕。CRP还可以诱导IL－6等因子产生，这样CRP与IL－6形成正反馈加重对机体的损伤。导致缺血性脑卒中的主要直接原因主要为血栓形成与栓子脱落阻塞血管。有学者〔15〕认为，CRP是不稳定性 AS的重要标志物，炎症活动增强时CRP增加，此时斑块稳定性差，易脱落，从而促进缺血性脑卒中发生。有研究〔16〕也提示血液CRP水平为脑卒中相对独立的危险因素，与脑卒中呈正相关，研究结果显示CRP水平升高发生急性脑梗死的概率是正常者的2倍〔17〕，其对结果的影响超过了传统认为的危险因素——胆固醇，有高胆固醇血症者只要CRP水平正常，预后常比那些高水平CRP而低胆固醇者预后要好〔18〕。同时CRP可反映脑梗死病情的严重程度及梗死面积大小，Muri等〔19〕研究证实，血清中CRP含量可用来判断急性脑梗死患者病情的轻重及预后，异常的CRP水平与脑梗死面积大小相关。这可能与坏死物质触发炎症反应，坏死面积大则炎症反应强烈，相应的CRP升高明显，或体积较大斑块释放较多CRP有关。Di Napoli等〔20〕也发现一组缺血性脑卒中病例CRP水平升高者更易出现死亡或新发血管事件，相应的CRP较高患者有可能预后也较差。CRP在临床中已引起足够重视，但必须排除其他引起CRP升高的因素如:感染性疾病、自身免疫病、严重肝肾功能障碍及恶性疾病等。CRP在一般状态下血液含量较低，为检测低水平炎症状态应用更敏感的测量方法测出的 CRP成为高敏 CRP(hs－CRP)，hs－CRP是根据测定方法更敏感命名，它可以检测到 CRP＜0.12 mg/L的水平，它与 CRP为同一种物质，同时 hs－CRP较CRP有更好的临床价值，现在多偏重于测定hs－CRP。总之，CRP在缺血性脑卒中形成及发展中有重要作用，研究CRP对于临床治疗缺血性脑卒中开辟新的治疗靶点有重要意义。

1.3 对于高浓度CRP的临床治疗 目前公认他汀类〔21〕药物及阿司匹林〔22〕可能有效，阿司匹林是通过抑制环氧化酶－2(COX－2)〔23〕从而抑制斑块内的炎症反应而起到抑制斑块的作用。阿司匹林与他汀类药物治疗血管病，除传统意义上的作用外，不排除其他机制参与预防及治疗脑血管病。此外，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)对于CRP治疗可能有效。适量运动、戒烟、减肥、膳食纤维等也有可能降低血浆CRP水平，故健康的生活习惯及均衡饮食可以减少脑血管病发生率，这也与现实相符。

2 D－二聚体与缺血性脑卒中的关系

2.1 D－二聚体来源及生物学特性 凝血过程中，凝血酶使纤维蛋白原水解，释放出纤维蛋白FPA和FPB，然后形成纤维蛋白单体(SFM)，SFM Y链之间形成ε(－γ谷氨酰胺)－赖氨酸交联，然后形成纤维蛋白。这种γ链之间的共价交联是形成D－二聚体的结构基础，即D－二聚体是由相邻的两个纤维蛋白的γ链聚合而成的共价结合物。交联纤维蛋白在溶解过程中，释放出X′、Y′、D′、E′等碎片，并形成 DD、DD/E、YD/YD、YY/DD 等复合物。这些碎片进一步降解为最小的片段DD和DD/E复合物。因此可以作为铰链的纤维蛋白溶解的一个标志，而单链的D可以来源于纤维蛋白原和没有铰链的纤维蛋白，是继发性纤溶一个最敏感的标志物，一般正常人血浆D－二聚体为阴性，而＞200 μg/L则证明有血栓形成。D－二聚体对于缺血性脑卒中的形成、病变程度及判断病变类型方面有重要价值。

2.2 D－二聚体与缺血性脑卒中关系 既往D－二聚体测定主要用于肺栓塞、深静脉血栓、弥散性血管内凝血(DIC)的临床诊断中，近来发现它与AS及脑梗死的形成发展存在着重要关系。研究表明缺血性脑血管病血浆D－二聚体明显增高〔24〕。D－二聚体水平增高时其结晶析出并沉积于血管壁，直接损伤血管内皮;另外还能促进血小板黏附、聚集从而促进AS形成，加重血栓。研究观察到脑血栓形成发病过程中，体内凝血和纤溶系统处于持续活化状态，急性期血浆D－二聚体水平有显著上升，是血栓形成时纤溶系统活化的结果〔25〕，并可以作为溶栓后检测的指标。血浆D－二聚体检测对颈AS监测高度敏感〔26〕。陈香美等〔27〕研究发现颈动脉有斑块患者血浆D－二聚体远远高于无斑块患者。推测凝血系统可能直接参与AS发展〔28〕，因为有凝血系统的激活并伴有继发性纤溶系统激活，临床中对于其明显升高者必要时进行临床干预。Marci等〔29〕发现颈动脉血栓病高危患者血浆D－二聚体高于颈动脉内中膜厚度正常或颈动脉血栓病低危患者。D－二聚体水平与急性缺血性脑卒中的病理类型有关。国内研究〔30〕发现心源性亚急性脑梗死患者的D－二聚体最高、血栓形成性亚急性脑梗死患者的D－二聚体居中、腔隙性脑梗死患者的D－二聚体水平最低。这也提示，根据D－二聚体水平可以确定不同的治疗方案以期做到对症下药。同样作为血管疾病的冠心病研究表明，不稳定性心绞痛(主要为栓子脱落)患者血中D－二聚体含量增高，稳定性心绞痛(主要为血栓形成)患者血D－二聚体含量则与健康者无差异〔31〕。推测D－二聚体的产生大部分来自于破裂的斑块内部。D－二聚体作为纤溶状态的标志也可以作为溶栓治疗效果的指标〔32〕，若D－二聚体持续维持在高水平不下降则有可能溶栓药物用量不足。D－二聚体在缺血性脑卒中时会明显升高，但高水平D－二聚体会持续多长时间不同的研究结论至今也互不相同。总之，D－二聚体对于缺血性脑卒中的监测、类型及判断临床治疗和预后有重要意义。

3 抗凝血酶－Ⅲ与缺血性脑卒中的关系

3.1 抗凝血酶－Ⅲ的生物学特性 抗凝血酶－Ⅲ属广谱丝氨酸蛋白抑制物，主要由肝脏合成，少量可由血管内皮细胞合成，它的分子量约58000。抗凝血酶－Ⅲ主要存在于内皮细胞表面，它与肝素或酸性黏多糖结合后，通过提供一个潜在的抗因子Ⅹa和抗凝血酶活性的表面而抑制血栓形成，肝素或肝素样物质和抗凝血酶结合后使其抗凝作用增强约1000倍。抗凝血酶－Ⅲ占血浆抗凝血酶总活性的约70%～80%，它在血栓性疾病中有重要作用。

3.2 抗凝血酶－Ⅲ与缺血性脑卒中的关系 AS的过程机体血液系统处在血栓前状态。Ichino〔33〕通过动物实验研究显示动脉硬化过程中血液系统出现凝血与纤溶系统活性的变化，表现为抗凝血酶－Ⅲ活性明显降低而纤溶系统受抑。这表明抗凝血酶Ⅲ活性降低可能参与AS形成，具体机制还需进一步研究。正常人体血液中处于不断的凝血与抗凝血过程中，二者之间保持平衡才不至于出现血栓性和出血性疾病。抗凝血酶－Ⅲ是血浆中抑制凝血酶的关键物质，它可直接抑制凝血酶也可与凝血酶形成复合物抑制多种凝血因子活性〔34〕，当体内启动凝血系统随之出现消耗性抗凝血酶－Ⅲ减少，这是体内处于高凝状态的客观指标。抗凝血酶－Ⅲ的缺乏可能是导致缺血性脑卒中的重要原因。在临床中检测抗凝血酶－Ⅲ并制定相应的治疗方案非常重要。另一方面，由于激活后的凝血因子半衰期极短，很快被灭活，因而在活体检测凝血系统的活性有一定困难。凝血酶是凝血系统的核心，凝血系统激活后，凝血酶与血液中的抑制因子抗凝血酶－Ⅲ结合形成血浆凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)，TAT代表了凝血酶的生成，是目前衡量机体凝血系统活性的一个主要指标。在缺血性脑卒中时，因凝血系统亢进则TAT数值明显增加。溶栓后也因斑块中的凝血酶大量释放到血液中TAT也会明显增加〔35〕。在急性脑梗死溶栓治疗后的血管再闭塞也十分常见〔36〕。血管再闭塞的原因是血栓形成，其机制为机体凝血系统和纤溶系统失衡，研究溶栓治疗后机体凝血系统的变化对于血管再闭塞的防治具有重要意义，TAT在判断溶栓后发生血管再闭塞方面可能具有价值。一项研究结果表明〔37〕，在同时缺血性血管病的急性心肌梗死溶栓治疗中血浆TAT在预测血管持续闭塞和早期再梗死的特异度为93.1%，敏感度为96.2%。同D－二聚体相似，它在监测缺血性脑卒中治疗效果中是一个理想的指标。同时可以指导是否应用抗凝药物以达到良好的治疗效果。

综上，CRP、D－二聚体、抗凝血酶－Ⅲ在缺血性脑卒中的生成、发展及预后方面有很好的临床价值，并可以很好地指导治疗方案。

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