大黄素在糖尿病胰岛素抵抗中的作用

石梅兰 李强翔(南华大学附属娄底市中心医院，湖南 娄底 47000)

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)临床表现多样，尚无特异性治疗，除传统减轻体重、调整饮食结构、限制热量摄入及增加体育锻炼等外，使用药物是改善与治疗IR的重要手段。目前用于IR的药物主要有:①口服降血糖药:磺脲类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇)等;②胰岛素(Ins)降解抑制药(氯喹、羟基氯喹);③降血压药;④脂质代谢调节药(贝特类药物、他汀类调脂药);⑤ Ins增敏药:非噻唑烷二酮类药物、噻唑烷二酮类药物(噻格列酮、罗格列酮、吡格列酮);⑥烟酸诱导剂;⑦减肥药;⑧ 糖基化终产物抑制药(噻唑酮衍生物、OPB-9195等)。但上述常规药物用于改善IR有一定的局限性和较多的不良反应，并多以Ins两条信号转导通路为靶标，因此探讨中药改善IR成为目前研究的热点〔1〕。本文就大黄素在IR中的作用作一个综述。

1 IR定义及影响因素

IR是指Ins靶器官如脂肪组织，肝脏，肌肉对Ins敏感性降低。Ins调节葡萄糖摄取和循环中游离脂肪酸的浓度。在脂肪组织中Ins降低脂肪溶解作用因此降低了游离脂肪酸(FFA)从脂肪细胞的流出;在肝脏中，Ins降低关键酶的活性抑制了糖再生;在骨骼肌肉中Ins通过刺激葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)到细胞膜的转运主导地介导葡萄糖的摄取，IR导致循环FFA浓度增高和异位脂肪聚集抑制了骨骼肌中Ins介导的葡萄糖摄取，提高了肝脏中葡萄糖的生成。IR的Ins异常分泌导致2型糖尿病(T2DM)〔2〕。T2DM中非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fat-ty liver disease，NAFLD)非常普遍，50% ～75%的测试者中超声波显示肝脏有脂肪〔3〕。IR除跟糖尿病，NAFLD有关外，还跟很多疾病有关，如心血管疾病〔4〕，肥胖〔5〕，肝炎〔6〕，肾脏疾病〔7〕，代谢综合征〔8〕等。

IR是遗传和环境因素共同作用的结果，以多个水平的缺陷为特征。其中环境因素包括肥胖、久坐和衰老等。绝大多数IR是Ins和其受体结合后信号传导过程发生障碍的结果，主要缺陷包括胰岛素受体的酪氨酸激酶活性下降、Ins信号传导的异常、葡萄糖转运减少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性减弱等〔9〕。

2 大黄素药理作用

大黄素属游离型蒽醌衍生物，化学名为1，3，8-三羟基-6-甲基葱酮，是中药大黄的主要有效单体成分，存在于大黄、虎杖、决明子、何首乌和芦荟等含蒽醌类成分的中药中。近年来国内外大量研究表明大黄素有广泛的药理作用，包括调脂、抗氧化、抗炎、保护肝细胞、抗纤维化、免疫调节与抗肿瘤等〔10〕。

3 大黄素对胰岛β细胞的影响

马晓莉等〔11〕观察大黄素对胰岛β细胞(NIT-1)增殖、凋亡及Ins分泌作用的影响。用不同浓度的大黄素分别作用于NIT-1细胞不同时间。发现2.5 μg/ml大黄素作用于NIT-1细胞时对其增殖无明显影响，5.0 μg/ml以上对NIT-1细胞增殖的影响呈时间和剂量依赖性降低;0～25.0 μg/ml大黄素分别作用于NIT-1细胞24 h后，细胞凋亡率呈浓度依赖性增加;0～5.0 μg/ml大黄素分别作用于NIT-1细胞24 h后，基础Ins分泌量呈浓度依赖性降低;可见大黄素可诱导胰岛细胞凋亡，并抑制Ins分泌。

4 大黄素对肝细胞的保护及抗纤维化作用

大黄素能使模型大鼠血清丙氨酸转氨酶及碱性磷酸酶降低，总蛋白及白蛋白升高，球蛋白降低。结果表明，大黄素组肝细胞结构基本正常，细胞器无明显损害，提示大黄素具有护肝作用。大黄素能抑制大鼠肝组织α-肌动蛋白(α-SMA)表达，提示大黄素能抑制肝星状细胞活化，可能因此发挥抗纤维化作用。采用40%的四氯化碳给大鼠皮下注射诱导肝纤维化，并以大黄素的小、中和大剂量干预，发现大黄素组较模型组血清透明质酸及层粘连蛋白显著降低;肝组织胶原蛋白含量明显减少;肝组织纤维化程度明显改善;肝细胞损伤减轻。所以认为大黄素对大鼠肝纤维化具有治疗作用。另外实验结果表明，大黄素能明显抑制肝星状细胞(HSC)胶原的合成，且这种抑制作用随着大黄素剂量的升高而增强。大黄素对HSC胶原合成的抑制作用可能是大黄素抗肝纤维化的主要机制之一〔12〕。

5 大黄素在IR中的作用机制

大黄素在临床上治疗糖尿病已取得明显效果，大黄素可促进前脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活物受体γ(PPAR-γ)和葡萄糖转运蛋白 (GLUT)1、GLUT4的表达，以及肝细胞PPAR-γ的表达，其作用与治疗糖尿病的噻唑烷二酮类药物类似。大黄素加速小鼠脂肪细胞株(3T3-L1)纤维细胞向脂肪细胞的转换。这是大黄素提高组织甘油-3-磷酸脱氢酶(glycerol-3-phosphate dehydrogenase，GPDH)活性和脂肪细胞aP2 mRNA表达的依据，也是加速甘油三酯(TG)聚集的证据。TG聚集和CCAA增强因子结合蛋白 α(C/EBPα)and PPAR-γ2的 mRNA表达水平增强有关。表面等离子谐振(SPR)实验显示大黄素对PPAR-γ有很高的亲和力。在3T3-L1脂肪细胞中，大黄素介导的葡萄糖摄入显现出时间和剂量关系，这和GLUT1、GLUT4 mRNA表达时间和剂量关系一样〔13〕。

王慧莲等〔14〕为探讨大黄素和小檗碱对高浓度FFA诱导人肝癌细胞株(HepG2)细胞的IR的影响及机制。用高浓度的FFA培养HepG2细胞，诱导为IR的细胞模型，发现高浓度的FFA培养HepG2细胞，能够诱导IR，大黄素、小檗碱能显著改善FFA引起的IR，并且可能通过脂联素受体R2(AdipoR2)、PPAR-γ、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)而起作用。

大黄素还可通过抑制骨骼肌细胞中线粒体的氧消耗，减少ATP生成，升高细胞内AMP/ATP比例，进而激活细胞内能量开关腺苷酸活化蛋白酶(AMPK)，促进葡萄糖转运入细胞，降低血糖〔15〕。AMPK与细胞内非Ins依赖的葡萄糖转运相关，抑制合成代谢(脂肪酸和胆固醇合成，糖异生)，促进分解代谢(脂肪酸摄取和氧化，葡萄糖摄取)，同时还促进GLUT4从胞浆转位至胞膜，从而促进葡萄糖转运入细胞。张蓉等〔16〕检测了大黄素对AMPK和乙酰辅酶A羧化酶合成酶(ACC)的影响，结果证明大黄素可以激活AMPK和ACC。

体外细胞实验发现大黄素还可上调HepG2细胞瘦素受体mRNA表达作用从而发挥调节瘦素及IR的作用〔17〕;实验亦证实大黄素能下调肥胖大鼠脂肪组织瘦素表达、改善瘦素抵抗〔18〕。

总之，大黄素在IR的临床应用目前尚无临床报道。大黄是常用的中药，我国最早的药学专著《神农本草经》就己经记载了大黄。从现代药理研究的结果看，大黄除了具有收敛、止血、解痉、利胆、抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗肿瘤、降血压等作用。大黄对IR的作用也将发挥越来越多的功能。

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