年龄相关性黄斑变性的药物治疗

马 臻

(中国人民解放军空军总医院眼科，北京 100142)

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)，目前认为是由视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium，RPE)基底膜两侧膜性物质沉积引起，临床表现主要有色素上皮细胞(RPE)和脉络膜毛细血管的萎缩、玻璃膜疣、脉络膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)形成、色素上皮细胞脱离等。2000年，在verteporfin被批准用于临床之前，治疗CNV时仅局限于激光治疗。近年来，随着越来越多的新药出现，AMD的治疗重心已经转为抗CNV的药物治疗。笔者现就AMD的药物治疗进展综述如下。

1 AMD诊断

目前，临床上将AMD分为萎缩型和渗出型两类。无AMD的诊断为无或仅有很小的玻璃膜疣(直径小于63 μm)。早期AMD为同时存在多个小的玻璃膜疣，以及少量中等大小的玻璃膜疣(直径为63～124 μm)，或有RPE异常。中期AMD为广泛存在中等大小的玻璃膜疣，至少有1个大的玻璃膜疣(直径大于125 μm)，或有未涉及黄斑中心凹的地图样萎缩。晚期AMD分为累及黄斑中心凹的RPE和脉络膜毛细血管地图样萎缩。

2 治疗现状

目前，临床上多采用预防性治疗和药物、物理治疗。

预防性治疗:戒烟。Tomany等[1]研究发现，吸烟者与非吸烟者相比，AMD的发病概率显著增高。

抗氧化治疗:年龄相关眼病研究(AREDS)显示，每日对研究对象进行维生素C、维生素E、锌、铜、β－胡萝卜素等微量元素的补充，可使发展成进展期AMD的概率从28%下降到20%，中等视力丧失的发病概率从29%下降到23%[2]。

他汀类药物:他汀类药物可通过降低胆固醇水平而促进基底膜碎片形成，同时还具有抗炎、抗新生血管生成的作用，从而阻断AMD的进展。van Leeuwen等[3]与McGwin等[4]研究发现，应用他汀类药物或降胆固醇类药物，可降低AMD形成的危险，调脂治疗有延缓AMD进展的作用。

抗CNV治疗:1)激光光凝。黄斑光凝研究(MPS)发现，治疗最显著的效果出现于光凝后18个月，观察组中41%的患者出现不低于6行的视力下降，而光凝组只有24%的患者于治疗后5年内发生复发性中心凹下的CNV，且试验证明光凝对隐匿型CNV疗效不佳[5－6]。目前，激光光凝法对边界清楚的中心凹外的CNV仍是一个很好的治疗选择。2)光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)。PDT治疗AMD(TAP)的研究证明，对中心凹下以典型性CNV为主的病例采用光动力疗法治疗后视力明显改善，治疗2年后视力下降少于15个ETDRS对数视力表字母，治疗组为59%，对照组为31%(P＜0.01);视力提高患者较少，治疗组为16%，对照组为10%，但治疗组病灶面积、荧光渗漏程度、中心视野均较对照组改善[7－8]。维替泊芬的光动力疗法研究发现，最近3个月中CNV出血或病灶增大或视力下降的完全隐匿型CNV患者，视力下降少于15个ETDRS对数字母表字母，治疗组为45%，安慰剂组为32%;隐匿型CNV的亚组分析提示，病灶不大于4个视盘面积或视力低于65个ETDRS对数字母表字母的患眼治疗效果更好[9]。3)放射治疗。Gragoudas等[10]研究发现，大剂量放射治疗后短期视力明显改善，但12个月后视力与治疗前相比并无改善，也许更大剂量放射治疗可能会有疗效而成为一种辅助治疗。4)经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)。此方法是用一种曝光时间长、能量低、大光斑直径的810 nm波长的近红外二极管激光照射CNV区域，照射区域视网膜温度仅升高10℃，导致内皮细胞损伤引起继发性血管血栓形成的治疗方法。迄今已有30多个研究评价了其对隐匿型CNV的疗效[11－12]。由于此方法治疗价格相对低廉，对于落后地区CNV的治疗是一个好的选择。

3 新药物治疗

由于隐匿型CNV对其他治疗手段的反应不佳，目前开始尝试药物治疗，其目标是抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)发挥作用。

哌加他尼(pegaptanib):商品名为Macugen，是EyeTech/Pfizer公司联合研制的第一种被批准上市的有高度亲和性和特异性的寡核苷酸抗VEGF适体。Gragoudas等[10]研究发现，患者每6周接受1次0.3 mg哌加他尼静脉注射治疗，患者视力下降少于3行，治疗组为70%，对照组为55%(P＜0.01);血管造影显示，治疗组眼用药后30周和54周时病灶生长的速度、CNV的面积增大和渗漏增加的速度均下降。哌加他尼治疗是一种姑息治疗，只降低了严重视力丧失发生的风险，约5%的患者可有中等程度的视力改善，但与对照组相比无显著性差异。哌加他尼治疗的并发症主要有眼内炎、飞蚊症和前房炎症。

贝伐单抗(bevacizumab):商品名为Avastin，为小鼠源性的VEGF－A单克隆抗体，是糖基化人化的抗原结合片段和Fc片段。贝伐单抗在眼内的半衰期长，故会增加其全身不良反应。若患者有未能控制的高血压、血栓或正在用抗凝剂治疗、或蛋白尿或3个月内准备进行选择性外科手术，则不能用该药治疗。Systemic Avastin for Neovascular AMD(SANA)非盲试验中，对进行性视力丧失不能用光动力疗法治疗的AMD患者给予静脉注射贝伐单抗治疗，结果治疗后患者视力明显改善，相干光断层成像显示视网膜厚度变薄。近来已证明，玻璃体内注射贝伐单抗治疗中心凹下CNV是有效的，但还需进一步证明反复注射和全身不良反应与疗效的利弊。

乐舒晴(ranibizumab):商品名为Lucentis，是一种人化的抗VEGF－A重组抗原结合片段，可以和VEGF－A所有的生物活性异构体结合。有研究表明，乐舒晴对经典型CNV有显著疗效，治疗1年后治疗组95%的患者视力丧失少于15个字符，对照组为64%;0.5 mg乐舒晴治疗组中40%的患者视力提高至少15个字符，对照组为6%;乐舒晴治疗后，有1%的患者发生眼内炎，两组各出现1例视网膜脱离，但无晶状体损伤发生。乐舒晴的抗VEGF活性可引起一些全身不良反应，如高血压、心肌梗死、脑卒中等，但与对照组比较差异无显著性。

受体酪氨酸激酶抑制剂(receptor tyrosine kinase inhibitor，RTKi):以上VEGF拮抗剂均在受体水平阻断VEGF的活性，而RTKi则可更完全地阻断VEGF的信号转导。RTKi由小分子的受体酪氨酸激酶家族的三磷致腺苷(ATP)竞争性抑制剂组成，其中包括VEGF的所有受体和其他酪氨酸激酶受体，如对眼部新生血管生成有促进作用的血小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)。Hirama等[13]的研究证明了这种药物眼内使用的安全性和有效性。爱尔康可以完全抑制激光诱导的CNV生成，PTK787可抑制VEGF诱导的新生血管形成。

曲安奈德:是通过玻璃体腔内注射给药的一种长效合成类固醇药物。糖皮质激素通过抑制炎症或对血管内皮细胞的细胞外基质作用而抑制新生血管生成。糖皮质激素有促进白内障形成和升高眼压的不良反应。Gillies等[14]的研究显示，4 mg曲安奈德玻璃体腔内注射治疗典型性CNV 12个月后，患者视力并无改善，治疗组和安慰剂组严重的视力丧失发生率都为35%;3个月时，治疗组CNV的面积明显比安慰剂组小，表明曲安奈德对CNV生长有抑制作用。更大剂量、重复治疗与光动力疗法联合治疗的疗效评估目前正在进行中。

VEGF Trap:是一种高亲和力的重组融合蛋白，由VEGF－R1受体的IgG决定簇和VEGF－R2受体决定簇融合成的IgG的结晶片断。这一复合物有非常高的亲和力，可中和所有VEGF－A异构体。其作用时间比乐舒晴更长，可以减少玻璃体内注射的次数。Heier等[15]研究发现，VEGF Trap对治疗眼部新生血管是有效的，目前正在进行Ⅱ期临床研究。

4 结语

威胁着全球老年人视力的AMD，迄今尚无特效药物。其中干性AMD对视力的影响远小于湿性AMD，但大多数干性AMD最终会发展为湿性AMD，使患者视力迅速恶化。目前，市场上尚无针对干性AMD的治疗药物，也无安全、有效的湿性AMD治疗药物。随着对AMD发病机制的深入了解和不断研究，越来越多的医药工作者投身于AMD治疗药物的研究。近年来，对AMD的治疗方法选择的观点也正逐步发生改变，但至今仍只有激光光凝、光动力疗法、抗氧化剂治疗具有大型的随机对照试验来验证其有效性，其他治疗方法的疗效仍有待进一步证实。

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