基于中药颗粒设计的制剂规律初探

吴玉霞

(海南省人民医院药学部，海南 海口 570311)

随着现代技术的发展，在中药制剂领域中，以中药浸膏粉体为原料制备颗粒已成为现代中药制剂中最常见的加工过程。因此，研究以中药浸膏粉体为原料的中药颗粒设计原理，以及原料性质对颗粒性质及其成型性的影响规律，对于现代中药制剂的研究和生产具有重要的理论价值和实践意义。为了获得某种特性的颗粒，就必须要掌握颗粒成型原理、中药浸膏粉体特性和制备工艺参数与产物颗粒特性的关联规律、中药浸膏粉体改性规律。现就这些领域的研究现状及有关问题综合分析如下。

1 中药颗粒成型原理研究现状

20世纪五六十年代，一些学者研究并初步建立了化学药物制粒理论，但根据处方特性和操作条件预测制粒行为仍很困难[1－2]。为此，近年有许多研究化学药物原料的物理特性和操作条件对制粒行为影响的报道[3－6]，也有许多在微观层面研究成粒机理的文献报道[7－9]。然而，由于中药浸膏粉体化学组成复杂，多以无定形粉末形式存在，导致其黏性、吸湿性、流动性及压缩性等性质与化学制剂原料显著不同；此外，与化学药物颗粒相比，中药颗粒浸膏粉体量大，辅料量少，药物本身的性质对颗粒成型性的影响也强于化学药物。因此，化学药物颗粒成型理论不完全适合指导中药颗粒的研制与生产。目前，中药颗粒研究的文献报道大多仅停留在应用试错方法学优选处方和工艺层面[10－12]。确定处方和工艺的试错方法不仅费时、盲目、研发和生产成本高，而且难以达到处方和工艺的精确化，导致颗粒生产重现性差、颗粒质量批间稳定性差。

2 中药浸膏粉体特性研究

目前，通过对中药材进行适当的提取、分离纯化、干燥等处理，使中药制剂基本摆脱了传统中药的粗、大、黑等落后状况，以及因物质基础研究滞后造成的后工序制剂工艺负担沉重、制剂水平难以提高、质量标准难以规范等现象，实现了从原药材投料向以干浸膏粉为中间体投料的转变。浸膏中间体的制备、理化性质、健合作用机理及以混相分散体系表征参数研究已成为中药制剂现代化研究中基础而重要的课题。不同浸膏混相状态有不同理化性质，会直接影响制剂的工艺及临床疗效已成共识。浸膏粉对中药制剂的影响主要表现在对混合度的影响，对分剂量的影响，对可压性的影响，对片剂崩解的影响，对制剂稳定性及疗效的影响。由于中药干浸膏粉是中药固体制剂的主要中间原料，其他如流浸膏等处理工艺，间接相似于干浸膏粉加液处理工艺。由于以干浸膏(直接、间接)为中间体进行成型工艺处理占中药固体制剂的95.4%以上，因此，证明中药浸膏粉体的结构，对研究其物理化学性质，建立其特征参数体系有重要价值。中药提取物的物理特性主要有粒度、孔隙率等微观特征，以及由这些微观特征所决定的比表面积、吸湿性、流动性和可压性等宏观表现[13]。

近年来，已有研究中药浸膏粉体特性的报道[14－15]。这些研究只表明了中药浸膏粉体有何性质，作为制剂原料的粉体，哪些性质应该关注和指标如何均不清楚。要解决此问题，必须研究浸膏粉体性质与制剂成型及制剂性质的关系。

3 中药浸膏粉体改性规律研究

中药制剂大多经提取、分离、纯化等前处理技术后得到浸膏粉体或有效部位，即中药制剂的原料。由于该原料往往是含有复杂组分的混合体，因此作为中药提取物固体所表现的粉体性质多数呈现吸湿性强、荷电性强、黏性大、流动性差等不良物理特性，这些不良特性直接影响固体制剂的生产和制剂质量。中药提取物所呈现的这些表面物理特性使浸膏粉体难以满足后续加工及制剂质量的需要。采用流化床技术制备提取物微丸时，由于吸湿性强，粉末极易黏附于锅壁或黏连成团块状。

近年来，已有采用工艺或辅料对中药浸膏粉体进行改性的文献报道[16－18]。这些研究主要集中在改善浸膏粉体的吸湿性方面。因此，虽然这些研究结果有助于中药浸膏改性规律的认识，但因研究不系统、不深入，故还不能很好地指导中药浸膏粉体改性。

4 制备工艺对中药颗粒成型原理影响的研究

为了适应不同物性特征要求和制备不同特性颗粒的需要，制粒工作者研究开发了多种制粒设备与工艺，并以化学药物为模型药物，研究了各种设备与工艺条件下颗粒的成型性与颗粒特征[19－21]。然而，这些设备与颗粒制备方法大多是针对化学药物的特性而开发的，虽然也有以中药浸膏为模型药物研究其适应特征或产物颗粒特征的报道[22－23]，但大多均因检测指标有限或因未对其特点加以总结和分析而显得不系统、不全面。

5 中药浸膏粉制备中药颗粒剂研究的思路

中药浸膏粉物理性质与中药颗粒制剂关系密切，它影响了中药原料的存贮到成型以及包装的每一步。基于中药浸膏粉制备中药颗粒剂应从以下几方面开展。

中药颗粒剂浸膏粉物性间的关系研究：中药提取物的物理性质有流动性、可压性等宏观表现，这些表现由其粒度等微观特征决定。通过建立符合中药浸膏粉特点的物理性质评价方法，检测中药浸膏粉物理性质的宏观表现与其微观特征，并研究两者间的相关性，进而指导中药颗粒剂制备。

中药颗粒性质与工艺相关性研究：随着制剂技术的发展，中药前处理工艺从提取到精制，直到干燥、粉碎，各种技术层出不穷。前处理工艺不同，制得的中药提取物物理性质也不同，导致所制颗粒批间差异大。另外，不同物理性质的中药提取物在制剂过程中所遇到的问题不同，需要采用不同的辅料和不同的工艺以保证制剂过程的顺利进行和生产品质优良的制剂产品。随着对辅料、工艺和工艺参数的选择等问题的深入研究，在制剂前的处方设计时就可以选定最适宜的辅料和工艺。由于粉体具有黏附性及凝聚性特征，以及混合过程中粉体粒子间及粉体粒子和容器之间的摩擦等外加机械力的作用，药物与辅料混合后的混合粉体除保留部分维持原各自粒子特性的粒子外，也将形成一些大小、形态等性质发生改变而化学组成不变的新粒子，以及形成部分由药物与辅料组成的复合粒子，因此，混合粉体的粒径、粒度分布、形态、比表面积与孔隙度、润湿性和黏性等性质均不会是原药物与辅料的简单物理叠加，而会呈现新的特点，无疑，混合粉体的性质与原药物与辅料的性质及混合条件相关。此外，不同的辅料加入方式也会因所形成的粉体粒子聚集结构不同而导致性质不同。

中药浸膏粉体物理评价指标与颗粒成型原理研究：一般认为，湿颗粒形成原理为黏合剂/润湿剂中的液体将物料粉末表面润湿，使粉末之间产生黏着力，形成架桥，以制备均匀的塑性物料“软材”，然后在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定形状和大小的颗粒。因此，理论上讲，浸膏粉体的润湿性和黏性会直接影响其成粒性；而粉体的粒径、粒度分布、形态、含湿量、密度会因影响粉体的流动性而影响粉体与黏合剂或润湿剂的接触，从而影响其成粒性；比表面积与孔隙度、吸湿性可能影响粉末粒子的接触而影响成粒性。可通过测定浸膏粉体的上述性质，并研究这些性质相互之间以及与颗粒成型、颗粒产物性质之间的关系，同时研究这些性质对黏合剂/润湿剂在粉体床中分布的影响，来初步阐明其颗粒成型原理，同时为建立中药浸膏粉体评价指标提供依据。

其他方面：化学药物的晶型不同，故其药效不同。对于中药提取物，其物理性质是否会对最终制剂的疗效产生影响，物理性质与中药效应成分或组分生物利用度是否相关，都将直接关系到中药颗粒剂的最终质量和临床疗效。

6 展望

中药颗粒的质量不仅与常用中药剂型—— 中药颗粒剂密切相关，还与胶囊和片剂等常用剂型的生产和质量密切相关，因此，制粒关键技术难点的克服，将有助于提升与颗粒相关的整个中药固体制剂研究和生产实践的能力。而中药颗粒的质量与中药浸膏粉的性质、制剂工艺等密切相关。因此，分析粉体性质和工艺条件与颗粒产品特性的关联规律，辅料和操作条件对粉体改性的规律，形成粉体改性原理，阐明中药浸膏颗粒成型理论，不仅可推动中药制粒理论的发展，还可推动浸膏粉体改性理论的发展。另外，研究形成的颗粒成型和中药浸膏粉体改性原理，总结形成的粉体性质和工艺条件与颗粒产品特性的关联规律，将可用于指导中药浸膏颗粒的处方和工艺设计及颗粒制造。综上所述，中药复方制剂浸膏粉体结构特征及参数研究，可为中药成型工艺、药剂处方研究提供可靠、快速的技术平台，在提高中药复方提取工艺研究水平，促进中药复方制剂的研制、促进中药产业现代化、促进中药复方制剂出口方面具有广阔的应用前景。

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