中药治疗心肌缺血机制的研究进展

张楠楠 赵 珉 韩大庆 周 丹 (吉林大学第一医院药剂科，吉林 长春 3002)

心肌缺血是指心肌耗氧量和冠状动脉供血、供氧之间不平衡而导致的心肌损害。心肌耗氧量增加和供氧量减少都可以引发心肌缺血，缺血可引起氧化代谢障碍，促进无氧代谢，从而导致乳酸等无氧代谢产物堆积，引起临床症状。抗心肌缺血的药物研究已突破了单纯依靠扩血管和节约心肌耗氧来治疗冠心病(CHD)的途径和思路。近年中药治疗心肌缺血疗效好、活性强、副作用低，并且提供了许多新的方法和思路，有着广阔的应用前景。本文以部分常用中药为例，对近年来中药治疗心肌缺血的几种主要作用机制做一综述。

1 改善血液流变学

血液流变学包括了对血液的流动性、黏滞性、变形性等多方面，是衡量血液内摩擦或流动阻力的指标，受诸多因素的影响。血液黏度增高，会引起血流阻力增加，使血液流速减慢，最后导致血液停滞，直接影响冠脉供血，诱发或加重心肌缺血〔1〕。王素琴等〔2〕采用川芎嗪治疗数名无症状心肌缺血患者，观察应用川芎嗪对患者治疗前后的血液流变学影响及临床疗效。结果表明，川芎嗪能抑制血小板聚集和扩张冠状血管，抑制心肌再灌注时乳酸酰氢酶及血栓烷素2(TXA2)的释放，促进心肌合成前列环素(PGI2)，使TXA2/PGI2的比值降低，故有抗心肌缺血作用。任燕等〔3〕以三七吴茱萸流浸膏处理大鼠寒瘀型心肌缺血模型，观察三七吴茱萸流浸膏对大鼠心肌缺血(寒瘀凝滞型)的影响。结果表明，三七吴茱萸流浸膏能通过改善血黏度、红细胞聚集指数等血液流变学指标，而改善微循环，从而达到治疗心肌缺血的目的。

2 抗氧化 清除自由基 调节能量代谢

氧化应激是指过量的活性氧与内源性清除活性氧的抗氧化系统间失去平衡，它在和动脉粥样硬化有关的心血管功能障碍的发生和发展中起主要作用〔4〕。活性氧对于不同的细胞有不同的功能效应，对于血管细胞，主要参与血管壁损伤，特别是斑块的形成、破裂与血栓形成，引起血管性病变，如动脉粥样硬化进而引起心肌缺血缺氧。心肌缺血后，导致体循环缺血缺氧，以致自由基产生增多。这些活性氧基可导致心肌细胞膜发生脂质过氧化反应，促进丙二醛产生增加，而致心肌损伤〔5〕。有研究表明〔6〕，脂肪酸代谢紊乱也是导致心肌缺血的一个原因。心肌缺血时，最早出现的病理生理改变是代谢变化，根本原因是能量供给障碍。当心肌缺血使心肌氧供减少时，心肌耗氧量和ATP生成的速率降低，能量的供应以糖酵解为主，导致脂肪酸氧化和乳酸再利用减少，加上儿茶酚胺释放量增多等因素促使血中中性脂肪主要分解产物如游离脂肪酸(FFA)的含量明显升高。此时，FFA在心肌组织内大量蓄积，抑制线粒体的氧化磷酸化和腺苷酸化，使ATP的产生和利用受阻，则进一步加重心肌缺血缺氧损伤。

刘芬等〔7〕利用犬左冠状动脉前降支缺血急性心肌缺血模型，观察了赤芍总甙对急性心肌梗死犬血清游离脂肪酸和抗氧化酶活性和影响。结果表明，赤芍总苷能够提高超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低FFA的含量。说明赤芍总甙提高心肌供血、对抗脂质过氧化反应，与其抑制血清SOD含量的升高，降低过氧化脂质，增加血清SOD、谷胱甘肽过氧化物的活性等机制有关。能量代谢障碍和自由基损伤是互为因果的两大因素，能量代谢障碍是自由基产生的基础，自由基可加重能量代谢障碍。而线粒体是心肌能量代谢的主要细胞器，也是自由基产生的重要场所，因此，也要注意保护线粒体，进而调节能量代谢。

3 调节Ca2+平衡抑制Ca2+超载稳定心肌细胞膜

若细胞内游离钙浓度增加，Ca2+使黄嘌呤氧化酶的活性升高，加强黄嘌呤氧化酶生成氧自由基的途径，而氧自由基引起的膜脂质过氧化反应，又促使膜对Ca2+的通透性增加，进一步加剧细胞内钙聚集，由此加速细胞内的病理改变，造成心肌损伤〔8〕。因此，阻断钙通道和稳定细胞膜可在一定程度上提高心肌组织的耐缺氧能力，对缺血心肌起到保护作用〔9〕。丹参素是丹参治疗CAD的主要有效成分之一〔10〕。有研究表明，丹参素可以通过抑制钙通道，激活钾通道以及抑制钠通道而起到调节胞浆内钙平衡的作用。李晶等〔11〕通过用不同剂量槲寄生黄酮苷处理处理大鼠心梗模型，来评价槲寄生黄酮苷对大鼠缺血心肌的保护作用，结果证明槲寄生黄酮苷可直接对抗血小板活化因子(PAF)诱导的心肌细胞的钙超载作用。说明槲寄生黄酮苷对缺血心肌的保护作用机制与其抑制PAF诱导心肌细胞内钙超载有关。

4 保护内皮细胞

血管内皮细胞是分布于血管内侧的单层纵向细胞，在调节血管舒缩状态、凝血和纤溶，防止有害脂蛋白浸润及氧自由基损伤等方面有重要作用。大量实验研究表明，正常的血管内环境是抵御心血管疾病的基础防线，内皮细胞的健康与否直接关系到血管内环境的稳定，而NO信息系统的健全又是内皮细胞发挥生理作用的关键。近年来，大量的基础及临床资料证实，在诸如高血压、糖尿病等病理情况下，NO生物利用度降低及氧化应激增加，导致或加重内皮功能障碍，而血管内皮功能障碍是多种心脑血管疾病的共同病理机制〔12〕。丹参的水溶性提取物可通过减少内皮细胞释放血浆血栓素、内皮素和NO，提高内皮细胞和心肌细胞的存活率及SOD活性，降低乳酸脱氢酶(LDK)活性等来达到保护血管内皮的作用。而丹参的醇提取物对血管内皮细胞黏附分子1(VCAM-1)和细胞间黏附分子1(ICAM-1)有下调作用，且黏附分子在内皮细胞受损过程中起重要的作用，证明丹参对内皮细胞具有保护作用〔13，14〕。

5 抗炎调节血清中炎性因子的含量

就心肌缺血的发病机制来讲，炎症反应机制日益受到重视，目前有很多研究表明局部或全身的炎症反应可能会引发心肌缺血。炎症直接参与动脉粥样硬化的形成，导致CHD的发生。CHD的病理过程始终伴随着炎症反应，炎症刺激(iNOS)产生大量的NO导致组织损伤，通过与活性氧(ROS)作用生成氧化亚硝酸根(ONOO-)，ONOO-的细胞毒性引起内皮损伤，进而形成冠脉粥样硬化，导致CHD发生心肌缺血〔15〕。炎性细胞因子包括白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)和细胞间黏附分子(CAMS)、P选择素(P-Selectin)、L选择素(L-Selectin)等。他们之间的相互诱生、相互协同也可以损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，加重心肌缺血。章李军等〔16〕通过离体血管环张力实验观察野菊花提取物及其主要单体对大鼠胸主动脉环经苯肾上腺素引起血管环收缩的影响。结果表明，野菊花提取物能够抑制炎症细胞内NO及其诱导型合酶(iNOS)的表达，且有血管舒张效应。另有很多文献报道，具有清热解毒功效的中药大多具有抗炎活性〔17〕。

6 促进血管生成

动脉血管的重建是治疗缺血性心脏病比较根本的方式。目前，促进缺血心肌区域侧支循环的建立健全和动脉血管的新生，即治疗性血管生成，已成为研究的热点。但心肌区域侧枝形成的机理尚未完全明了，其中生长因子是血管新生的重要介质，尤其是血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)〔18〕。中药通心方〔18〕是由广地龙、全蝎、蜈蚣、黄芪等几味中药药材按不同量配比而成，具有抗凝、抗血栓、扩张血管、改善微循环等作用。冯其茂等选择冠心病患者61例，随机分为治疗组30例和对照组31例，治疗组给予中药通心方，观察中药对CHD支架术后缺血心肌血管新生及支架再狭窄的临床疗效。结果表明，中药通心方可直接促使已经存在的侧支循环开放。中药地龙、蜈蚣等能通过上调心梗大鼠VEGF和bFGF及其mRNA的表达，从而促进缺血心肌血管新生，改善左室功能。

7 抑制内皮素(ET)的释放促进NO的生成

NO是心血管系统的重要调节因子，它可扩张血管，抑制血小板的黏附、聚集和白细胞的趋化激活，抑制血管平滑肌细胞的增殖移行，对心血管起重要的保护作用。ET是内皮细胞分泌的环形多肽，有强大的促血管平滑肌细胞增殖、收缩血管和升高血压作用，与CHD的发生和发展有密切关系。ET可显著增加冠状动脉的阻力导致心肌缺血，而心肌的缺血缺氧又可促进ET的合成释放〔19〕。在NO抑制功能减弱的情况下，血小板对血管壁的黏附聚集作用增强，形成血栓，进而形成动脉粥样硬化，导致心肌缺血。ET的增多，又会引起血管过度收缩，加重心肌缺血。中药邓氏通冠胶囊主要由丹参、黄芪、水蛭和冰片等组成，陈俊林等〔20〕用邓氏通冠小囊处理小鼠心肌缺血模型，观察其改善心肌缺血的时效、量效关系。结果表明，邓氏通冠胶囊能够通过促进eNOs mRNA的表达，升高eNOs活性而增加NO的生成，从而起到抗心肌缺血的作用。李海聪等〔21〕研究表明，大蒜素能通过调整兔心肌缺血模型ET和NO的平衡而改善其血管内皮功能，为大蒜素防治缺血性心脏病提供充分的理论依据。

8 抑制细胞凋亡

细胞凋亡是细胞在正常生理或病理状态下发生的一种自发的、程序化的死亡过程，以细胞皱缩、细胞膜完整并发泡、染色质固缩、凋亡小体形成而细胞器完整等为主要特征。近年来，有大量的研究资料表明在急性心肌缺血和再灌注损伤中有大量的心肌细胞经历了凋亡过程〔22〕。心肌缺血可引起缺血区及缺血边缘区心肌细胞死亡，随后可发展为心肌梗死，进一步加剧心肌细胞死亡，最终可导致心衰发生〔23〕。

周玖瑶等〔24〕通过用环维黄杨星D(Cvb-D)给心肌缺血性模型大鼠灌胃，观察观察Cvb-D对异丙肾上腺素(Iso)致心肌缺血模型大鼠心肌细胞凋亡的影响。结果表明，Cvb-D可显著抑制Iso诱发的心肌缺血性模型大鼠心肌细胞凋亡，具有较好的保护心肌作用，其机理可能是Cvb-D对缺血心肌线粒体损伤有保护作用。林莉莉等〔25〕利用大鼠急性心肌梗死模型，腹腔注射不同剂量灯盏乙素和灯盏花素，研究灯盏乙素和灯盏花素对急性心肌梗死的保护作用，结果表明灯盏乙素单体能够抑制心肌细胞的凋亡。

总之，中药以其多靶点的特点在心血管药物研究中逐步得到科研工作者的重视，中药主要通过改善血流变、抗氧化、调节Ca2+平衡、保护内皮细胞、抗炎、促血管新生、调节血管活性物质、抑制细胞凋亡等作用机制来治疗心肌缺血。同时，很多中药的治病机制相辅相成、互相影响，并不是独立的作用于某一种机制，对很多发病环节都有干预作用，具有多靶点、多向调节、防治结合的特点。但同时也存在缺点，中药作用缓慢且有效成分的抗心肌缺血作用研究标准缺乏统一性等。对于中药抗心肌缺血有效成分的提取和分离、作用机制的深入探讨是中药抗心肌缺血药物研发今后的发展方向。

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