咪达普利药动学的研究进展

谢裕，夏晨，张程亮

（华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉4 3 0 0 3 0）

咪达普利药动学的研究进展

谢裕＊，夏晨，张程亮#

（华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉4 3 0 0 3 0）

目的：为咪达普利的临床合理应用提供参考。方法：通过检索中国知网、万方数据库、维普数据、Medline 1 9 9 2－2 0 1 1年来国内、外咪达普利药动学的相关文献，对咪达普利在实验动物体内和人体内药动学以及其他药物对咪达普利药动学的影响进行综述。结果：咪达普利在实验动物体内和人体内的药动学差异较大，与地高辛、普鲁卡因、脂多糖等联用会抑制咪达普利的代谢，影响其疗效。结论：临床应用咪达普利时应全面了解患者的药动学特征，以安全、合理地使用咪达普利。

咪达普利；咪达普利拉；药动学；研究进展

咪达普利（Imidapril，商品名：达爽）是日本田边制药株式会社于1 9 9 3年研制开发的具有独特作用机制的新一代高选择性血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），化学式为（-）-（4 S）-3-[（2 S）-2-[[（1 S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸，临床上用于治疗高血压、慢性充血性心力衰竭、急性心肌梗死及糖尿病肾病[1，2]。咪达普利属于ACEI类药物中的酯类前体药物，本身药理活性不高，口服后在肝脏迅速转变成活性代谢产物咪达普利拉（Imidaprilat）。该药在临床已使用多年，但关于其药动学研究进展的综述尚未见报道。笔者通过检索中国知网、万方数据库、维普数据、Medline 1 9 9 2－2 0 1 1年来国内、外咪达普利药动学的相关文献，就咪达普利及其代谢产物咪达普利拉的药动学研究进展进行综述，以期为咪达普利的临床合理应用提供参考。

1 咪达普利在实验动物体内的药动学

1.1 吸收

咪达普利口服后吸收迅速，吸收剂量约为口服剂量的7 0%，高脂饮食对咪达普利的吸收有显著影响[3]。Yamada等[4]研究表明，在大鼠和犬体内分别有约6 2%和3 8%的咪达普利可能经胃肠道吸收；在体肠灌流实验进一步表明，将咪达普利用14C标记后，检测到咪达普利在整个肠段都有吸收，其中在空肠段吸收最多，6 h吸收量约占口服剂量的9 4%，而在胃中几乎无吸收。

大鼠灌胃给予14C标记的咪达普利，1 5 min后可在大鼠体内检测到原型药物咪达普利，而3 0 min后已检测不到咪达普利，达峰时间（tmax）为1 h；1 5 min时在大鼠体内同时检测到代谢产物咪达普利拉，在1～2 h后达到峰值浓度（cmax）。犬灌胃给予14C标记的咪达普利后，与大鼠不同的是，原型药物咪达普利在4 2min后达到cmax，且2 4h后仍可检测到咪达普利的存在；而体内咪达普利拉在3 0 min时，检测的含量少于总标记量的1%，tmax为2～3 h[5]。

1.2 分布

咪达普利脂溶性较大，易透过细胞膜，口服后迅速分布于除中枢神经系统外的所有组织，给药3 0～6 0 min后在大部分组织内达cmax。Yamada等[4]给雄性大鼠灌胃给予14C标记的咪达普利后，胃肠内容物、肝脏、肾脏和肺中的放射活性最高，其次是在血液、结缔组织、皮肤、胸腺、脾脏、肾上腺和骨髓，而在大脑和脊髓中几乎检测不到放射活性；2 4 h后，绝大部分的放射物从体内排出，然而在胃肠道中仍可检测到相当含量的放射性标记物。此外，又采用雌性大鼠进行药动学实验，结果发现从大鼠全身放射自显影图中观察到咪达普利的组织分布特征无性别差异。采用静脉注射或灌胃，不同给药方式对咪达普利的分布特征无显著性影响。咪达普利在体内分布后，大部分与血浆蛋白结合，其中与犬的血浆蛋白结合率为8 5%，而代谢产物咪达普利拉的血浆蛋白结合率为5 9%。

1.3 代谢

咪达普利在体内经羧酸酯酶（Carboxylesterases，CES）代谢为活性二酸产物咪达普利拉，进而发挥药理作用。肝脏中的羧酸酯酶1（CES1）是CES同工酶的主要形式，倾向于水解酰基端较大而羟基端较小的酯类化合物。因此咪达普利更容易被CES1所水解[6]。

在大鼠、犬和猴子的血浆、尿液和胆汁中检测到4种咪达普利的代谢产物，分别为咪达普利拉（M1）、M2、M3和M4，其中M1具有药理活性，而M2、M3和M4则无药理活性。咪达普利的羧基乙酯侧链水解后生成M1，酰胺基裂解后生成M2和M3，M3水解后或M1的酰胺基裂解后生成M4。咪达普利经乙酰酯酶代谢为M2和M3，经CES1代谢为M1，M1在肝组织中生成最多，其次是在肾脏和肺中，在其他组织中较少，而M2和M3在肾脏和小肠中居多，在其他组织中较少[7]。

1.4 排泄

有研究报道，给雄性大鼠灌胃给予14C标记的咪达普利后，3 6%咪达普利经尿排出，其余则经粪便排出。静脉注射咪达普利后，7 3%经尿排出，3 2%经粪便排出。犬灌胃给予咪达普利后，经尿和粪便排出咪达普利的量分别为3 8%和5 7%；而采用静脉注射咪达普利后，比例分别为6 9%和2 4%。之后又对雌性大鼠和雌犬进行研究，结果发现上述2种排泄途径不存在性别差异[8]。

2 咪达普利在人体内的药动学

Hosoya等[9]给健康成年男子口服咪达普利1 0 mg后，咪达普利的AUC0～12h为（1 2 1.4 8±3 5.8 1）ng·h·mL－1，cmax为（3 2.5 9±9.7 6）ng·mL－1，tmax为（1.7 5±0.2 7）h。血浆中咪达普利活性代谢物咪达普利拉的浓度6～8 h后达峰值（1 5 ng·mL－1），t1/2为8 h。连续7 d口服咪达普利后，血浆中咪达普利拉的浓度在3～5 d后达稳态，体内未见蓄积。

对口服咪达普利治疗的高血压患者进行研究，结果发现单次口服咪达普利1 0 mg后，原药的AUC为1 4 0 ng·h·mL－1，咪达普利拉的AUC为2 1 1 ng·h·mL－1。每日1 0 mg连续4周服用达稳态后，原药的AUC为1 2 3ng·h·mL－1，咪达普利拉的AUC为2 4 0 ng·h·mL－1。口服单剂量咪达普利达稳态后，血管紧张素转换酶（ACE）被抑制程度约为7 5%，而在达稳态前ACE被抑制程度为5 0%[10，11]。

Hoogkamer等[12]研究发现，给健康受试者和肝功能受损患者单剂量口服咪达普利1 0 mg后，咪达普利的血浆浓度在二者间无显著差异，而连续给药7 d后，与健康受试者比较，肝功能受损患者体内的咪达普利浓度升高，代谢产物咪达普利拉的浓度则降低，表明肝功能受损患者体内咪达普利的代谢减少。然而无论是单剂量给药或多次给药后，2组体内咪达普利的cmax和AUC均无显著性差异，多次给药后咪达普利在肝功能受损患者体内也没有蓄积。Leblanc等[13]发现与健康受试者比较，肾功能受损患者口服咪达普利后，咪达普利和咪达普利拉的血药浓度和AUC均增加，t1/2延长；中等肾功能受损患者体内咪达普利拉的AUC为健康受试者的2倍，而严重肾功能受损患者的AUC为健康受试者的1 0倍。

另外，Takeda等[14]对6 5～8 0岁男性高血压患者进行研究发现，患者单次口服咪达普利后，血浆中咪达普利cmax和肾清除率与年轻人相比无明显变化，但代谢产物的清除半衰期比年轻人延长2 0%～4 0%，肾清除率降低2 0%。

3 其他药物对咪达普利药动学的影响

当咪达普利与其他药物合用后，可能会产生药物相互作用。Harder等[15]发现健康志愿者同时服用咪达普利和地高辛后，咪达普利生物利用度下降1 0%，同时咪达普利拉的AUC和cmax均减少，咪达普利和地高辛经肾排泄量均减少，其原因可能是由于咪达普利胃肠道吸收减少，但咪达普利不影响地高辛的药动学。

刘东等[16]连续4 d给予大鼠皮下注射普鲁卡因胺（5 0 mg·kg－1）后，结果发现普鲁卡因胺显著降低了咪达普利拉AUC0～24h、AUC0～∞和cmax，可能机制是普鲁卡因胺显著抑制了CES1的活性，从而抑制咪达普利的代谢。

Wait等[17]和李杨等[18]研究结果显示脂多糖（LPS）可下调小鼠血清CES的表达水平，造成的肝损伤状态抑制了CES1的表达，从而抑制了咪达普利的代谢，显著降低了咪达普利拉的血药浓度和cmax。

4 结语

咪达普利已在临床使用1 0余年，因其引起干咳的发生率较低这一独特的优点[19]，再加上平稳的降压效果、良好的耐受性和合理的价格使其成为最畅销的ACEI类药物之一。因此，了解咪达普利在动物和人体内的代谢动力学和药物相互作用将对指导临床合理用药产生重要的意义。

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R9 7 2+.4

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 5 0-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.3 2

＊主管药师。研究方向：医院药学。电话：0 2 7-8 3 6 6 3 5 5 9。E-mail：yydbxy@1 6 3.com

#通讯作者：主管药师。研究方向：临床药学与药动学。E-mail：ph3 7 1 9@yahoo.com.cn

2 0 1 1-0 9-2 6

2 0 1 1-1 1-2 2）

＊副主任药师。研究方向：临床药学。电话：0 1 0-6 9 5 4 6 4 8 0