大豆异黄酮与围绝经期骨质疏松的研究进展

孙 娟 葛 声 (上海交通大学附属第六人民医院临床营养科，上海 200233)

大豆异黄酮是一种植物性雌激素，大豆衍生的大豆异黄酮主要有两种存在形式:一种是以极性β-糖苷形式存在;一种是以自由体形式存在。近年来有研究认为异黄酮是围绝经期及绝经后骨质疏松(OP)关键的影响因素，通过促进骨形成，抑制骨吸收以及较弱的雌激素活性起作用。这就为我们研究围绝经期及绝经后OP提供了新的治疗依据，也将为我们防治围绝经期及绝经后OP提供一个新的靶点。绝经期OP是妇女更年期综合征的主要并发症。随着卵巢功能衰退和体内雌激水平的下降，肠钙吸收减少，骨钙释放大于骨钙的沉积，骨量逐渐丢失，并发OP的可能性随之增加。近年来国内外大量人群实验和动物模型研究结果表明，大豆异黄酮对绝经后OP的发生有一定的防治作用。

1 大豆异黄酮的来源、存在形式及组成

异黄酮是一个双酚化合物并且它在自然界的分布很有限。在实际用途方面，大豆和大豆食品是仅有的异黄酮营养相关性食物来源〔1〕。也有研究所用的异黄酮是来自红三叶草〔2〕。三叶草中的异黄酮前体刺芒柄花素及鸡豆黄素，可在肠道酶作用下分别分解为染料木黄酮及黄豆苷原，黄豆苷原进一步代谢为雌马酚和去氧甲基安哥拉紫檀素。异黄酮具有弱雌激素属性，因此它可以和雌激素受体结合，除此之外，它还与治疗OP的药物有相似的结构并且还有很重要的非荷尔蒙属性〔1〕。大豆衍生的大豆异黄酮主要有两种存在形式:一种是以极性β-糖苷形式存在，如染料木黄铜，黄豆苷元(7，4'-二羟基异黄酮)，黄豆黄苷元;一种是以自由体形式存在，比如苷元。也存在相应的大豆异黄酮苷的乙酰基和丙二酰基衍生物和肠道微生物生成的染料木黄酮和黄豆苷元的代谢物〔3〕。并且高碳水化合物饮食，刺激大肠菌群将黄豆苷原分解为雌马酚。大量的研究证明，雌马酚比起母体异黄酮具有更高的药理活性。

2 大豆异黄酮对围绝经期及绝经后OP患者的影响

从营养的角度讲，植物性雌激素异黄酮不是常规营养素，它不是个人为了生存、发展和繁殖必须消耗的食物成分。它是作为非必需〔4〕的植物化学物质，并且流行病学〔5〕、临床医学〔6〕、实验动物证据〔7〕以及干预研究〔8〕和机械性数据〔9〕都已经表明它能够降低慢性疾病的风险。一般的观念认为，具有天然活性的非营养素化学物质包括异黄酮，能够轻微的影响健康〔10〕。有观点〔11〕认为大豆作为一种优良的食物源性肽，有抗高血压、抗血脂和抗氧化作用以及抗癌作用。

2.1 增加雌激素水平、降低骨转换率、减少骨吸收 但是对大豆异黄酮的大量的研究都是集中在大豆异黄酮弱雌激素样作用以及对OP的影响尤其是围绝经期及绝经后OP的影响。无论是围绝经期还是绝经后早期妇女，最大的变化是内分泌紊乱、雌激素降低，骨转换率增高、骨吸收增强，很容易导致高转换型OP的发生。雌激素在骨代谢平衡中起着很重要作用并且卵巢雌激素缺乏是OP的重要危险因素。已有很明确的证据表明雌激素替代治疗(HRT)对骨健康有有利的影响。但遵守这种疗法的人很少〔12〕，一定程度上是因为担心使用雌激素会增加发生癌症的危险性。异黄酮作为植物性源性的雌激素已经被定性为与雷洛昔芬作用相似的自然雌激素受体调节剂(SERMs)〔13〕。因此与合成雌激素受体调节剂类似，大豆异黄酮能够发挥雌激素的作用，但是没有雌激素的副作用〔13〕。在腹部、皮下以及棕色脂肪垫中雌激素和异黄酮可能是通过与雌激素受体结合直接参与能力量代谢〔14〕。

2.2 减少骨质吸收 大豆蛋白及大豆异黄酮对妇女〔15〕及缺乏卵巢激素的动物模型OP〔16〕的作用尚不明确。但是有很多相关研究表明大豆异黄酮与骨健康及OP之间存在关系。有关动物实验表明在年轻成熟骨质减少大鼠中能够轻微的逆转股骨的骨质丢失，但是对第四腰椎骨的骨质流失不起作用〔17〕，我们推测大豆对骨骼的保护作用归因于异黄酮含量以及它增加骨胰岛素样生长因子-1的mRNA转录能力，而骨胰岛素样生长因子-1和骨矿物质密度(BMD)及骨形成有关。有研究显示对围绝经期妇女经过富含大豆异黄酮的大豆蛋白处理对改变骨矿物质密度(BMD)(5.6%;P=0.023)和骨矿物质含量(BMC)(10.1%;P=0.003 2)有积极作用，该实验通过对照研究同时证明产生此作用的是异黄酮，从基础上证明了大豆异黄酮能够减轻围绝经期妇女腰脊柱骨骨质流失〔18〕。其中Atkinson等人的研究〔19〕结果为在49～65岁的妇女中接受异黄酮的妇女其腰椎骨BMC(P=0.04)和BMD(P=0.03)的丢失量明显的低于对照组。而髋骨BMC和BMD以及骨吸收标志物和身体组成成分都没有明显的改变，但是骨合成的标志物是显著增加的(骨特异碱性磷酸酶与1型骨胶原N-肽的P值分别是P=0.04和P=0.01)，由此得出结论，大豆异黄酮通过减少骨质丢失对妇女腰椎骨有潜在保护作用。

但是Sarkar等〔20〕的研究指出雷洛昔芬降低骨折风险性与增加BMD并无相关性。后来的实验动物模型采用了高龄去卵巢动物模型，目的是制造与已经有了骨质丢失的绝经后妇女相似的模型〔21〕。在最近的研究中，与去卵巢的对照组相比较，治疗组大鼠的胫骨BMD虽然增加了4.5%，并没有达到有意义的水平，缺乏异黄酮的大豆组、富含异黄酮的大豆组以及E2组大鼠胫骨 BMD都没有升到有意义的水平〔22〕。同样，Picherit等〔23〕报告异黄酮并不能逆转骨量已减少的大鼠的骨质丢失。近期的研究结果表明对绝经后OP患者进行一年的大豆蛋白膳食其结果对BMD并无任何影响〔24〕。另外，用无骨质流失的大鼠进行试验结果显示大豆或大豆异黄酮对骨密度没有任何影响〔25～28〕。但是这些研究结果都和另一些报道大豆异黄酮对妇女有积极性影响的研究结果〔19，29〕相矛盾。为了检验大豆异黄酮的有效作用Alekel等〔30〕对围绝经期妇女做了相似的观察研究，异黄酮含量正常的大豆对改变BMC有有利的影响而对BMD无影响。我们找不到合理的理由解释这种现象，原因可能是归咎于不同实验有不同的实验设计、不同剂量以及不同的实验期限。

最近的动物实验研究表明大豆蛋白和大豆异黄酮通过促进某些结构参数对OP有某些益处，但是作用不明显。并且在此研究中发现过少或过量的异黄酮对胫骨BMD均没有影响，逆转胫骨微构架特性可能需要稍高剂量的异黄酮。并且在此次研究中没有观察到异黄酮对腰椎骨的微构架特性有任何有益作用，这也和Kinney等〔31〕的研究相一致，他们的研究也表明对椎骨的疗效比胫骨差。另有研究表明给围绝经期妇女提供4 w大豆异黄酮，结果显示对骨代谢和血脂都有潜在有利影响。这种作用能够降低绝经后妇女骨质疏松症和心血管疾病的危险〔32〕。但是没有一个确切的结论能够得出大豆的消耗量与骨健康的关系。此外，异黄酮对骨组织可能有直接的作用，当大豆蛋白代替动物蛋白时可能间接地增强骨强度〔33〕。

综上所述，可以认为大豆异黄酮对围绝经期以及绝经后妇女OP有有利的作用，但是Waever和Cheong的最新综述观点〔34〕表明，现在还不能下结论说应补充大豆蛋白或者是大豆异黄酮以防止或改变因卵巢激素缺乏诱发的骨质流失。

3 大豆异黄酮的作用机制

异黄酮作为植物源性雌激素已被定性为与雷洛昔芬作用相似的自然雌激素受体调节剂(SERMs)〔13〕。因此它能够与雌激素受体相互结合并相互作用，发挥类雌激素样作用。除此之外，大豆异黄酮对骨的保护作用可能归于两方面的原因，一是促进骨形成，一是抑制骨吸收〔22〕。

3.1 促进骨形成 一些研究证明〔35〕大豆异黄酮诱导骨形成至少有三方面的证据:(1)促进成骨细胞系的活性、增值和分化〔36，37〕;(2)抑制成骨细胞凋亡〔36〕;(3)根据骨形态计量学测定表明大豆异黄酮能够提高成骨速度〔35〕。

3.2 抑制骨吸收 从骨吸收的角度讲，去卵巢大鼠动物实研究证明大豆异黄酮能够增加骨特异性碱性磷酸酶mRNA水平并且增加Ⅰ型胶原蛋白和骨钙蛋白等几种骨基质蛋白的量〔38〕。而且早已有体外实验表明大豆异黄酮能够抑制破骨细胞的活性〔39〕。我们也有相关研究表明对绝经前妇女、围绝经期妇女以及未接受雌激素替代治疗的绝经后妇女〔40〕提供大豆膳食有抗骨吸收的作用。

4 大豆异黄酮的有效剂量

异黄酮的有效剂量可能要根据不同类型的OP和所使用的异黄酮的不同类型而定，后来的研究已经发现在未接受雌激素替代治疗的绝经后妇女和围绝经期妇女〔41〕中，每天给予大约90 mg的异黄酮联合40 g的大豆蛋白持续6个月能够增加腰椎骨BMD和BMC。另有研究表明每天给围绝经期妇女提供含有80.4 mg异黄酮的大豆，持续24 w，与对照组相比，并没有增加腰椎骨BMD或者BMC，但它降低了骨质流失〔42〕。然而，对于异黄酮的作用还需要一个长期的、对照的、剂量反映关系研究以明确大豆异黄酮所表现出的骨保护作用究竟是因为异黄酮、大豆蛋白各自的作用还是因为两者的联合作用，以及各个因素对围绝经期OP的骨保护作用的程度和有效剂量。

5 存在的问题及展望

大豆异黄酮预防围绝经期及绝经后OP的确切作用尚有争议，而且防治OP的药理剂量尚不明确。虽然大豆异黄酮类植物雌激素在多种疾病的防治中都作用，但是目前的研究结果并不是一致的。这可能与实验设计缺陷、样本量少、持续时间短、选择的对照物、大豆异黄酮的来源、剂量、服用方法和短期测定有关。并且由于影响大豆异黄酮代谢的主要因素是肠道菌群，其他如内源性雌激素水平、膳食脂肪和纤维等因素对异黄酮代谢也有不同影响，这也可能是导致不同地方研究者得出不同甚至相反结果的原因。这表明异黄酮的作用还需要一个长期的、对照的、剂量反映关系研究以明确大豆异黄酮所表现出对疾病的防治作用，以及对各疾病防治作用的程度和有效剂量。

总之，大豆异黄酮作为植物源性雌激素对许多疾病的防治都有积极的作用，又因为其价格低廉、资源易得，作为医药、保健品以及食物的开发利用会有很好的前景。

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