老年慢性肾脏病甲状腺功能低下的研究进展

王营营 邹洪斌 张 立 (吉林大学第一医院肾内科，吉林 长春 130021)

随着中国社会的老龄化，老年人在总人口中所占比例持续升高。衰老使得老年人主要脏器功能出现了不同程度的减退，特别是肾功能减退更为明显。老年人的机体变化加重了慢性肾脏病治疗的难度，同时也显示了预后不良的特点。有报道北京某社区65岁以上除外高血压和糖尿病、且自我评价健康的社区居民中，Ⅲ期以上慢性肾脏病(CKD)患病率达26.3%〔1〕。因此，重视老年群体中慢性肾脏病的治疗，采取有效措施延缓肾衰竭的进展速度，是我们面临的非常重要的课题。

其中，CKD与甲状腺功能异常之间的关系越来越引起人们的关注。一方面，甲状腺激素(TH)是肾脏的生长和形成所必需的，另一方面，肾脏也参与甲状腺激素的代谢和消除。因此，肾功能的变化可导致甲状腺生理功能紊乱，下丘脑－垂体－甲状腺轴的任一水平以及TH外周代谢都可能受到影响〔2〕，从而引起激素生成、分泌及分布的改变。同时老年人由于生理机能退化，误把一些甲减症状视为正常老化表现，极易造成误诊、误治。本文拟对老年人CKD中甲状腺功能的变化做一综述，以期深化认识，指导临床。

1 TH的生理作用

甲状腺激素几乎作用于机体的所有组织，在正常生理剂量下，TH可促进生长发育，增强能量代谢;加速肠道黏膜吸收葡萄糖，增加外周组织利用糖以及糖原的合成与分解，提高糖代谢速率;刺激脂肪合成与分解，加速脂肪代谢速率;无特异性地加强基础蛋白质的合成，促进水钠从肾脏排泄，促进食欲，增强消化吸收功能。

由甲状腺滤泡合成分泌到血循环的化合物主要有三种形式，甲状腺素或四碘甲腺原氨酸(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)和逆－碘甲腺原氨酸(rT3)，他们分别占分泌量的90%、9%、1%。其中T3的生物活性为T4的5倍，且引起生物效应所需的潜伏期短。rT3无生物活性。此外，血浆中与TH结合的蛋白质主要有甲状腺素结合蛋白、甲状腺素结合前蛋白和白蛋白。TH与血浆蛋白结合的意义主要在于:①在血液循环中形成T4的储备库，缓冲甲状腺分泌功能的急剧变化，②防止TH被肾小球滤过，避免从尿中过快丢失。

2 CKD时甲状腺功能的变化

各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍，包括GFR正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常，或不明原因的GFR下降(GFR＜60 ml/min)CKD时，TH可发生变化，主要表现为低T3综合征或甲状腺功能减退。

2.1 甲状腺激素的合成异常 碘主要通过肾小球清除，而在CKD中随着肾小球滤过率下降血清碘浓度升高，可引起甲状腺激素合成的抑制〔3〕，称为碘阻滞效应，同时用碘作为消毒剂也可引起甲状腺激素合成的抑制(尤其是在腹膜透析患者中)，这主要是由于血液高浓度的碘抑制了碘离子的活化，以及抑制了滤泡细胞内合成甲状腺激素所必需的H2O2生成所致。

2.2 T3、T4的减少 ①T3的减少是由于T4转换为T3减少，在正常情况下，80%的T4在外周组织中经脱碘酶的作用而脱碘，其中45%的T4由5－脱碘酶催化外环脱碘形成 T3，55%T4经5－脱碘酶催化内环脱碘则形成逆－三碘甲腺原氨酸(rT3)。在CKD患者中，由于肾组织破坏，5－脱碘酶活性受抑制，故外周T4向T3转化减少，被称为甲状腺功能正常的病态综合征〔4〕，在人群中低T3被认为是在最常见的甲状腺功能紊乱〔5〕。②CKD时肾小球通透性增加，肾小管重吸收减少，T3、T4与甲状腺结合球蛋白随尿排出体外，导致T3、T4损失。特别需要指出的是，肾病综合征时，大量激素结合蛋白从尿中丢失，导致TH和它们结合减少从而使血清TT4和TT3的下降〔6〕。

2.3 影响下丘脑－垂体－甲状腺轴 血清促甲状腺激素浓度在CKD中通常正常或升高，但对促甲状腺激素释放激素的释放反应通常是迟钝或延迟的，需要很长时间才能达到基线水平〔7〕。同时在CKD中发生了TSH昼夜节律和糖基化的改变。其中TSH波动低于正常水平，脉冲式分泌振幅减小，后者可能会危及促甲状腺激素生物活性。

2.4 在CKD患者中炎症与低T3水平相关 炎症细胞在低T3综合征的形成机制中起到了中心作用〔8〕。白细胞介素－6(IL－6)作为一个内分泌细胞因子对包括甲状腺在内的许多内分泌系统有调节作用〔9〕。IL－6是甲状腺功能正常病态综合征(ESS)发病机制的一个潜在因子，可诱导性地竞争限制活化剂的数量，降低肝细胞内5′－脱碘酶的表达，通过IL－6 SIL－6R与复杂的gp130分子的结合来抑制甲状腺功能。同时在非甲状腺疾病患者中也发现一种相当高水平的抗炎症细胞因子白细胞介素－10(IL－10)。因此，在细胞因子网络内，炎症介质如 IL－6的活化伴随着包括拮抗细胞因子IL－10在内的内源性抑制分子产生增加，目的是为了试图抑制促炎细胞因子的释放，由于可溶性IL－10受体表达下调，这种反应可能与巨噬细胞对IL－10抑制作用的抵抗有关〔10〕。高IL－10水平可尽量减少由IL－6所造成的有害影响。由此证明了甲状腺激素下降与血清IL－6升高负相关〔11〕。

2.5 透析方式对结节性甲状腺肿和甲状腺功能异常发病率也有影响 血液透析(HD)与循环中的TH浓度的改变有关系，通常是血清总T3及游离T3浓度都降低。这种降低与全身中毒、透析时间、某些血管内皮损伤和炎症的指标有关〔12〕。腹膜透析(PD)患者最常见的甲状腺功能障碍是原发性甲状腺功能减退，尤其是亚临床甲状腺功能减退(27.5%)，主要原因之一是由于腹腔内连续大量蛋白的丢失。此外，在腹膜透析患者中可能牵连了心功能不全，通常患者左心室射血分数降低〔13〕。

3 CKD时甲状腺功能变化的治疗

目前关于慢性肾脏病中TH改变的治疗有很多不同的观点:

部分CKD患者由于肾小管分泌氢离子障碍或肾小管HCO－3的重吸收能力下降，出现代谢性酸中毒。研究认为，代谢性酸中毒与蛋白丢失，骨质疏松，异常的内分泌功能以及增加的死亡率有关。通过口服碳酸氢钠可纠正代谢性酸中毒，改善透析前CKD患者的甲状腺功能，同时保存了CKD患者的肾脏功能。碳酸氢钠治疗后血清TT3增加而不是TT4增加暗示了代谢性酸中毒可以提高外周T4到T3的转化，提高了甲状腺的功能。同时口服碳酸氢钠可以提高肾小球滤过率，保存了慢性肾脏早期和晚期阶段的肾功能，并以此降低发病率和死亡〔14〕。

一些研究认为使用甲状腺激素治疗进展期CKD患者的甲减，可以提高肾脏清除率，同时可以推迟肾脏替代治疗〔15〕。此外，一些作者报道说，在HD尿毒症患者中限制饮食中的碘可以纠正甲状腺功能低下从而避免了甲状腺素替代疗法〔16〕。

4 预后

在CKD患者中，血浆T3浓度和各种炎症、营养及内皮细胞活化标记物之间存在着联系〔17〕。在这些患者中表现出低浓度的T3和炎症标志物(超敏C反应蛋白、IL－6、血管黏附分子－1)水平升高、营养(白蛋白和IGF－1减少)以及心脏功能之间的联系。T3的浓度越低，炎症程度越重，营养状态和心功能越差。因此，低T3与生存不利有关。但生存和T4之间的关系不太明确。

在HD和PD患者中，总T3和游离T3被认为是CKD患者的生存指标〔18〕。同时在中度至重度CKD患者中低T3也是一种血管内皮功能受损的指标〔19〕。基于这些原因，一些作者已建议在这些人群中测量T3水平以评估甲状腺功能障碍和死亡率风险之间的关系。

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