低能量体外冲击波用于痉挛治疗的研究

林歆，丛芳，李辰

体外冲击波(extracorporeal shock wave,ESW)是一种兼具声、光、力学特性的机械波，它的特性在于能在极短的时间(约10 ns)内达到500 bar(1 bar=105Pa)的高峰压，而且周期短(10μs)、频谱广(16～2×108Hz)[1]。冲击波是利用能量转换和传递原理，造成不同密度组织之间产生能量梯度差及扭拉力，并形成空化效应，产生生物学效应。它在穿越人体组织时，其能量不易被浅表组织吸收，可直接到达人体组织的深部[2]。20世纪80年代初，Chaussy首先应用体外冲击波治疗泌尿系结石[3]。近30年来，有多项研究证实冲击波在假关节[4]、肩周炎[5]、网球肘[6]和足底筋膜炎[7]等不同骨骼肌肉疾病的治疗中具有可靠疗效。最近国外有研究报道ESW具有缓解痉挛的作用。

1 痉挛的研究进展

1.1 痉挛的定义

1.1.1 经典的痉挛的定义 痉挛是指伴有过度腱反射、以速度依赖的张力牵拉反射(肌张力)增加为特征的运动失调[8]。临床上表现为在静止状态下，对肌肉牵拉和肌腱敲击的过度反应。静止状态下，在较低的阈值出现由牵拉引起的收缩。因此痉挛的触发必须是在牵拉的条件下，并且只能在静止状态下观察和测量。痉挛作为上运动神经元综合征的一个组成部分，它由牵张反射的超兴奋性引起。主要由中枢神经系统损伤造成，分为脑源性和脊髓源性：脑源性包括脑外伤、脑卒中、脑瘫、缺氧性脑病和脑代谢性疾病等；脊髓源性主要为脊髓外伤、多发性硬化、脊髓缺血、变性性脊髓病、颈椎病和横断性脊髓炎等。

1.1.2 肌肉过度紧张[9]与痉挛 痉挛是肌肉过度紧张的一种表现。除此以外，还包括痉挛性张力障碍[10]、痉挛性协同收缩[11]等。

1.1.2.1 痉挛性张力障碍 痉挛性张力障碍是指在安静状态下，没有明显的触发因素而出现的自发活动过度[10]。它可导致关节变形、姿势异常。上肢可表现为肩关节内旋内收、前臂屈曲旋前和手腕及指间关节的屈曲；下肢则表现为跖屈，导致马蹄足内翻和/或趾屈，导致爪形趾。

1.1.2.2 痉挛性协同收缩 痉挛性协同收缩的定义是：在有意识控制收缩肌肉时出现的被协同收缩肌肉的张力牵拉诱发的、拮抗肌不自主的过度兴奋[11]。因此，痉挛性协同收缩的主要触发因素是主动收缩，只能在此条件下观察和测量。上肢可表现为，意图伸展时出现肘、腕及手指屈曲；下肢则表现为在步行的摆动相，痉挛性协同收缩导致髋关节伸展，可能限制髋关节屈曲；而痉挛性协同收缩导致的跖屈则限制足背伸[12]。

1.1.3 痉挛性运动失调(SMD)[13]人们越来越清楚地认识到，在类似步行这样的功能活动中，反射过度在痉挛性运动失调的临床综合情况下表现出来。这种情况不仅涉及痉挛，还有运动模式中其他相关损害(无力、肌肉僵硬等)。因此，SMD以更广义的方式表示了痉挛患者病态运动模式的多种决定因素[13]。

1.2 痉挛的发病机理 痉挛的发病机理主要为牵张反射过度增高。牵张反射是机械负荷牵拉肌肉时引起的相反方向的肌肉收缩反应，它的感受器为肌梭和高尔肌腱器官。后者与肌纤维(有时叫梭外肌)串联。肌梭的传入神经纤维有两类：一类属于传导速度快、直径较粗的Ⅰ类传入神经纤维，与α运动神经元发生兴奋性突触联系；另一类传入神经纤维系直径较细的Ⅱ类神经纤维，与本体感觉有关。支配梭外肌纤维的传出神经纤维发源于脊髓前角大型运动神经元——α运动神经元；支配肌梭的运动神经纤维较细，分布于肌梭的两端，它发源于脊髓前角一种小型的γ运动神经元。当γ传出神经纤维活动增强时，梭内肌纤维收缩，从而提高了肌梭感受装置的敏感性，其传入冲动增加，引起支配同一肌肉的α运动神经元兴奋，使梭外肌收缩，这一反射称为环路。γ传出神经纤维的运动调节肌梭内感受器的敏感性，进而调节牵张反射。当梭外肌收缩时，梭内肌纤维将被放松，于是其传入冲动减少，α运动神经元的兴奋性减弱，肌肉放松。牵张反射受中枢神经系统调节，中枢神经系统损伤后，由于失去大脑皮质及其他高级中枢的抑制，牵张反射阈值降低，γ运动神经元敏感性增强，极度的牵张反射造成肢体痉挛。目前临床上选择性脊神经后根切断术就是切断γ-环路。

1.3 痉挛的评价 包括被动关节活动度评定、阵挛和痉挛级别的量表评定[14]、主动活动范围评定、快速加速运动频率测定[15]、严重瘫痪患者的功能评价(残疾评价量表[16])、运动功能较好的患者的功能评价(日常生活活动、Fugl-Meyer等量表)、伴有软组织挛缩和痉挛性张力失调的痉挛评价(改良的Ashworth评分[14])和疼痛的评价。

1.4 痉挛的治疗 缓解痉挛，降低肌张力的传统方法主要是手术和肉毒毒素注射，还有口服药物、牵伸和夹板固定以及某些物理治疗方法等。这些方法虽然都能起到治疗效果，但在有效性和安全性等方面都存在各自的缺陷。

1.4.1 A型肉毒素注射 肉毒杆菌毒素(Botulinum toxin,BTX)是梭状芽胞杆菌属肉毒杆菌在厌氧环境中产生的一种极强烈的外毒素。根据毒素抗原性的不同，分为A、B、C、D、E、F、G 7种类型，各型的分子量、亚单位结构与药理作用相似，均可作用于神经末梢，通过突触囊泡阻滞乙酰胆碱的释放。由于A型肉毒毒素(BTX-A)易于结晶成标准状态，使用时可用生理盐水稀释成50 IU/ml的溶液，人们对其研究较多。BTX-A治疗痉挛的优势在于：微创、实用、缓解肌肉痉挛快。但缺点也很明显：如多点注射，尤其对脑瘫患儿不易接受，对于严重或者大范围痉挛可能因剂量限制而效果不佳，或诱发肌肉无力；此外肌肉纤维化或者变性将降低有效性，且在某些患者体内产生的中和抗体会降低治疗效果[17]等。

1.4.2 口服药物治疗 常用的缓解痉挛药物有巴氯酚、丹曲洛林、替扎尼定和地西泮等，它们都有非选择性地降低肌张力和导致肌肉无力的副作用，患者耐受性较差，易引发嗜睡甚至认知障碍，并且加减药量都必须逐渐进行。

1.4.3 鞘注巴氯酚 通常用于脊髓损伤和多发性硬化的患者，采用内置药泵的方式进行脊髓内给药。此治疗价格较昂贵，有可能出现严重的并发症，治疗时需注意过量反应，且注射局部会出现纤维化，给二次注射造成困难。

1.4.4 手术 包括选择性脊神经后根切断术、选择性周围神经切断术、脊髓切开术，以及肌腱切断或松解术等。由于手术都具有风险，因此通常作为最后的选择。

1.4.5 物理治疗

1.4.5.1 日常牵伸和夹板固定 Tardieu等认为，每天6 h以上的长时间牵伸可以缓解肌肉紧张[18]。但有文献报道，日常牵伸和夹板固定用于治疗痉挛的疗效不确切，且缺乏理论依据。

1.4.5.2 冷疗和热疗 有研究证明，冷疗的效果只能保持2 h[19]。而热疗对缓解痉挛的长期效果也缺乏证据和临床研究。

1.4.5.3 超声波 临床研究不多。Ansari等认为，超声波不能使痉挛的电生理评价和临床评分降低[20]。

1.4.5.4 振动 局部和全身的振动都有降低痉挛的效果，但持续时间最多不超过几小时。

1.4.5.5 电刺激 经皮神经电刺激(TENS)可缓解脑卒中、脑瘫及截瘫患者的痉挛，但对多发性硬化患者没有明显的缓解痉挛的效果。

1.4.5.6 生物反馈 可以通过训练患者，让患者主动放松起到降低痉挛的作用，但需要患者配合，对患者的认知水平有一定要求。

2 冲击波缓解痉挛的机制

冲击波缓解痉挛的机制尚不明确。可能有以下几种。

2.1 对肌腱附近肌肉的直接压力作用 冲击波由于频率很高，它传递給介质的能量要比一般声波大得多，可达人耳能忍受的声强(1 W/m2)的10万倍，因而冲击波与弹性物质作用时有很强的机械作用。当冲击波作用于人体组织时，在不同组织的界面处可以产生不同的机械应力效应，可以引起组织松解，促进微循环。另外有实验证明，对肌腱持续或者间歇的压力可以降低运动神经元的兴奋性。Joseph等对包括3例男性和5例女性在内的8例脑卒中患者进行研究，记录比目鱼肌的H和M反应，对每个对象分别进行4项测试(间断5 kg、连续5 kg、间断10 kg、连续10 kg)后发现，施压后H-反射均有不同程度的抑制，其中间断施压比连续施压对H-反射的抑制更加明显，而不同强度(5 kg和10 kg)的压力之间没有显著性差异[21]。

2.2 对血管的作用 ESW可以促进血管生成相关因子、血管内皮因子等的早期表达，以及P物质、前列腺素-2的释放，促进血管扩张，刺激血液循环；同时，刺激血管内皮细胞产生一氧化氮(NO)也有血管扩张的效果。有研究证明，ESW可以使受作用的组织内新生血管形成。Wang等选用50只新西兰白兔，在右侧跟腱处进行冲击波治疗，左侧不接受冲击波治疗。在0、1、4、8和12周时分别进行组织活检，结果显示冲击波治疗产生大量的新生血管和与血管发生相关的标记物，如内皮一氧化氮合成酶(eNOS)、血管内皮生长因子(VEGF)和增生细胞核抗原(PCNA)；eNOS和VEGF在1周后开始增加，并持续8周，在12周以后开始下降；而PCNA和新生血管在4周后开始增长，并持续12周[22]。

2.3 诱导一氧化氮合成 一氧化氮参与神经肌肉接头形成以及中枢神经系统的重要生理功能，包括神经传递、存储和突触变形。Ciampa等使用冲击波照射小鼠神经胶质细胞C6，发现ESW可加强细胞质一氧化氮合成酶(NOS)的活性，且能量密度为0.03 mJ/mm2500个脉冲时，NOS的活性已经达到最强；ESW可以快速增加神经元一氧化氮合成酶(nNOS)的活性和基础NO的生成。此外，ESW照射C6细胞可恢复由脂多糖类(LPS)、γ干扰素(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)混合物诱导的nNOS活性下降和NO生成的减少[23]。另有研究证明，ESW还可通过非酶途径促进NO合成。Gotte等用冲击波对含有1～10 mmol/L的L-精氨酸和0.1～10 mmol/L的H2O2的混合溶液冲击1000个脉冲后，发现有大量亚硝酸盐产生[24]。

2.4 对周围神经的影响 与肉毒碱通过神经阻断作用缓解痉挛不同，有学者认为ESW不会损伤神经。Manganotti等对20例脑卒中患者应用ESW缓解上肢高肌张力。对每个患者进行安慰剂刺激后间隔1周应用冲击波治疗，ESW作用于高肌张力的前臂屈肌肌群和手的骨间肌：1500个脉冲冲击于前臂屈肌肌群，主要作用于肌腹，3200个脉冲冲击于骨间肌(每块骨间肌800下)，能量密度为0.030 mJ/mm2。在安慰剂治疗后和单次ESW治疗前后，以及ESW治疗后1、4、12周随访，通过刺激尺神经，记录小指外展肌的末梢运动神经传导速度和F反应；并在ESWT处理4周后，记录第一骨间肌的针状电极肌电图。实验结果显示，没有电位改变等失神经的指征，从而证明冲击波降低脑卒中患者肌张力不是通过损伤周围神经或者失神经支配引起的[25]。Wu等使用ESW作用于大鼠的坐骨神经，测量其运动神经传导速度，实验结果证明ESWT对周围神经没有损伤[26]。

2.5 其他机制 根据已报道的对骨骼肌肉疾病的治疗效果[4-7]，冲击波可能对慢性痉挛肌肉的纤维化和黏弹性有直接作用；其次，冲击波具有缓解疼痛的作用[4-7]，可能间接降低患者的紧张，从而起到降低肌张力的作用。

3 临床研究

目前有关ESWT缓解痉挛的资料非常有限。

3.1 缓解脑卒中患者上肢痉挛 Manganotti等选取包括11例男性和9例女性在内的20例脑卒中患者，使用Ashworth量表评定手腕和手指的肌张力，冲击波治疗后，肌张力明显下降，关节活动范围增加，且不伴有失神经改变[25]。

3.2 治疗张力失调 Trompetto等使用ESWT治疗3例继发于基底节损伤的上肢痉挛和3名原发书写痉挛患者，根据统一的张力失调分级(UDRS)评价上肢痉挛患者的前臂和手的张力失调，使用4点疼痛程度分级评价患者疼痛程度；应用上肢张力失调分级(ADDS)评价原发书写痉挛患者的张力失调。第1次ESWT后，所有患者的UDRS或ADDS都下降，第2次ESWT后，3例继发上肢痉挛患者均明显缓解，并持续1个月以上；3例原发书写痉挛中有2例缓解，但是结束治疗2个月后作用消失[27]。

3.3 缓解脑瘫患者上肢痉挛 Manganotti等应用冲击波治疗12例脑瘫患者的足内翻：1500个脉冲冲击于腓肠肌和比目鱼肌，主要作用于肌腹，能量密度为0.030 mJ/mm2。使用电子测角计测量脚踝的角度，使用改良的Ashworth分级评价跖屈肌群的痉挛分级，并进行足压描记。实验结果显示，上述检测指标与安慰剂治疗对照的统计学数据有显著性差异，治疗后跖屈痉挛分级下降，并且在4周以后仍然有显著性差异；12周以后，仍有5例患者有效；同时发现肌张力的缓解与肌张力的严重程度没有相关性；使用数字测角计测量脚踝的被动关节活动度，治疗前为20°，治疗1周后为50°，4周后为40°，12周以后则没有显著性差异。ESWT后，足底支持面积由治疗前的40.3变为80.2，1周后为70.1，4周后为68.1；足跟峰值压力数值由20.6变为99.6，1周后变为95.1，4周后变为70.1，12周以后均没有明显的统计学差异[28]。实验结果说明ESWT可以缓解脑瘫患者下肢的屈肌张力。

4 前景

综上所述，传统的缓解痉挛的方法都存在各自的缺陷，而ESWT作为一种安全、非侵入性、无痛、价格低廉，并且没有明显副作用的新疗法，有可能成为一个补偿或者替代传统方法的新型治疗技术。但是，目前关于ESWT用于缓解痉挛方面的报道还很少，在关于其治疗痉挛的近期和远期疗效以及其最佳治疗参数等方面还需要更深入的研究。

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