帕金森病的炎症及抗炎药物的研究进展①

张美蓉，孙芳玲，艾厚喜，张丽，蒋莹，魏守蓉，王文

帕金森病(Parkinson's disease,PD)，又名震颤麻痹，于1817年由英国医生James Parkinson首先系统描述，常见于中老年人，大于60岁的人群中约2%患有帕金森病，是继阿尔茨海默病之后的第二个最常见的神经系统变性疾病。其病理特点是中脑多巴胺(DA)能神经元的丢失，以及α-突触核蛋白(α-synuclein)为主要成分的路易小体的形成[1]。当中脑黑质致密部(SN-pc)多巴胺能神经元丢失大约50%，纹状体内多巴胺浓度降低达到80%时出现临床症状[2]，包括运动迟缓、震颤、强直、姿势步态失调等运动症状，以及嗅觉障碍、植物神经功能紊乱、抑郁症、认知障碍及睡眠障碍等非运动相关的症状。目前帕金森病没有很好的治疗方法，传统的治疗策略主要是左旋多巴替代治疗，虽然能控制患者的临床症状，但是不能阻止疾病进展，长期治疗还会导致药效降低，并出现严重的不良反应，影响帕金森病患者的生活质量。研究表明，氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋毒性、神经营养因子缺乏、免疫调节异常及细胞凋亡等多种因素都参与了帕金森病的病理机制。近20年间，炎症反应在帕金森病中的作用引起人们的广泛关注，神经性炎症明显促进帕金森病的进展，尤其是小胶质细胞的激活及促炎性因子、神经毒素的表达，被认为能引起帕金森病患者多巴胺能神经元的丢失[3-4]。因此，抗炎治疗有望成为延缓或阻止疾病发展的神经保护性治疗手段。

2 帕金森病的炎症依据

2.1 小胶质细胞的激活 大脑由于存在血脑屏障(BBB)和缺乏淋巴系统，长期以来被误认为是免疫豁免器官。另外大脑缺乏疼痛纤维也使脑内的炎症反应症状不是很明显。事实上，大脑内的炎症反应虽不累及外周免疫系统，但与脑内神经元和胶质细胞构成的炎性复合体有关，特别是大脑内的固有吞噬细胞-小胶质细胞。

在静息状态下，小胶质细胞呈现分枝状，敏感性高，易被激活，其主要功能是维持脑内环境稳定、免疫监视、免疫防御及参与组织修复过程。在成熟的中枢神经系统中，小胶质细胞分布不均匀，中脑黑质中小胶质细胞最密集，这为小胶质细胞的激活在帕金森病发病过程中所起作用奠定了解剖学基础。当脑组织遭受刺激时，神经元和星形胶质细胞释放三磷酸腺苷，促使小胶质细胞过度激活。外源性因素例如环境中的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)、结构类似于MPP+的百草枯、鱼藤酮及颗粒性物质；内源性因素包括α-突触核蛋白、基质金属蛋白酶3(MMP-3)和神经黑色素[5]均能激活小胶质细胞。激活后的小胶质细胞形态发生变化，呈阿米巴样，能到达损伤部位，释放细胞因子、前列腺素、活性氧族等神经毒性因子，增强氧化应激，触发神经元凋亡级联反应[6]，引起神经元进行性变性坏死。小胶质细胞激活和前炎性因子及活性氧族的释放[7]均为神经性炎症的特征。病理检测显示，帕金森病患者的纹状体中[8]以及暴露于MPTP的帕金森病患者脑内[9]存在着小胶质细胞的激活。在6-羟基多巴胺等诱导的帕金森病大鼠模型上也显示黑质致密部多巴胺能神经元显著减少，小胶质细胞明显增加，形态呈“阿米巴状”[10-11]，进一步提示小胶质细胞激活和炎症反应可能与帕金森病患者的多巴胺能神经元变性有关。

2.2 炎症相关的其他细胞 星形胶质细胞在维护神经元生存的稳态机制中发挥着关键作用，但星形胶质细胞反应也是帕金森病黑质中的一个病理损害特征。在MPTP制备的小鼠帕金森病模型上显示有星形胶质细胞的激活和增生，并通过释放某些炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，启动脑内炎症反应，与MPTP共同导致多巴胺能神经元大量变性、死亡[12]。

淋巴细胞浸润也是中枢神经系统炎症反应的重要特征。丁晖等研究发现，在6-OHDA诱导的帕金森病模型上，受损纹状体都有明显的T淋巴细胞浸润，并伴有小胶质细胞的激活[13]。对帕金森病患者的黑质进行白细胞标记分析，尽管没有检测到B细胞或自然杀伤细胞，但是与健康组相比，帕金森病患者大脑中发现高密度的C和CT细胞[14]，并且证明其血清中增加的C能促进CT细胞缓慢增加[15]，提示周围T细胞的浸润可能对帕金森病患者中枢神经系统的炎症反应有调节作用。

2.3 细胞因子 迄今为止，国内外多项研究证实多种细胞因子参与帕金森病的发病过程。在帕金森病患者和实验动物模型的黑质、纹状体区均发现有TNF-α、白细胞介素-1β(IL-1β)、及干扰素-γ(IFN-γ)等的增加。相对低水平的内源性细胞因子能够激发潜在有益的营养因子，如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经胶质细胞源性的神经营养因子(GDNF)等和自由基清除剂锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的释放，有抗凋亡损伤的保护作用。但高水平的细胞因子对多巴胺能神经元有毒性作用，激活氧化-炎症级联反应、诱导凋亡[16-17]，引起神经元变性坏死。

帕金森病患者血清的检测结果发现，IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α的浓度均明显增加[18]。其中TNF-α在帕金森病的发病过程中起关键作用。TNF-α高水平表达20 d，可以诱导多巴胺能神经元进行性丢失63%，100 d则诱导神经元丢失75%，同时伴随着神经胶质、单核细胞和巨噬细胞的增生[7]。张永军等发现，6-OHDA诱导的帕金森病动物模型与正常对照组比较，IL-12的亚基之一P40(IL-12P40)阳性细胞显著增多，IL-12P40 mRNA表达显著增多，导致多巴胺能神经元损伤[19]。TNF-α等细胞因子的作用机制可能通过激活经典核转录因子(NF-κB)途径进一步引起炎症反应。NF-κB广泛表达于小胶质细胞，星形胶质细胞和神经元内，正常状态下，内源性抑制因子IκB维持NF-κB在非活性状态，而IL-1β和TNF-α可引起IκB的特定亚基 IκB 激酶β(IκB kinase-beta,IKK-β)的磷酸化和降解，导致NF-κB向核内易位从而促进炎性基因的表达[20]。

3 抗炎药物治疗帕金森病的研究进展

3.1 非甾体类抗炎药(NSAIDs) NSAIDs是临床上最常用的一类解热镇痛抗炎药，主要通过抑制p38细胞分裂素活化蛋白激酶，减少环氧化酶(COX)-2的产生，影响花生四烯酸的代谢，使前列腺素合成减少，并且阻止小胶质细胞的激活释放NO，从而抑制炎症反应。NSAIDs能减少帕金森病模型多巴胺能神经元的死亡，并且流行病学研究表明某些NSAIDs能降低患帕金森病的风险[21]。其中非选择性和选择性COX-2抑制剂能降低脂多糖(LPS)介导的帕金森病模型的神经毒性，减轻多巴胺能神经元损伤[22]；塞来昔布能抑制帕金森病大鼠模型中小胶质细胞激活从而减轻炎症反应[23]。也有报道表明NSAIDs不能降低患帕金森病的风险，虽然布洛芬可能有轻微的保护作用[24]，但是长期用药会产生严重的不良反应。但最近研究显示，一氧化氮(NO)供体型氟比洛芬衍生物HCT1026可以抵抗MPTP介导的老龄鼠帕金森病模型多巴胺能神经毒性，抑制小胶质细胞激活，改善运动障碍，而且HCT1026已经临床证实可改善胃耐受力，适合帕金森病的长期治疗[25]。

3.2 四环素 米诺环素是一种半合成的第二代四环素类抗生素，通过抑制细菌蛋白合成而发挥抗菌活性。大量临床前研究还表明米诺环素能通过血脑屏障，具有抗炎、抗凋亡的活性。米诺环素在神经退行性变疾病如帕金森病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿病的多种实验模型中发挥神经保护作用[26]。Zhao等研究发现，米诺环素可减少帕金森病模型TNF-α的释放。作为一种免疫调节药，米诺环素目前已进入临床试验阶段，很有可能成为治疗帕金森病的有效药物[27]。王聪杰等在帕金森病动物模型上应用美满霉素干预，结果显示美满霉素可抑制小胶质细胞的激活、抑制NF-KB表达，对酪氨酸羟化酶(TH)阳性的多巴胺能神经元有明显的保护作用[28]。但也有学者持有相反意见，认为美满霉素不仅不具有神经保护作用，甚至可以加重MPTP诱导的神经元损伤[29]。因此，美满霉素能否用于帕金森病的治疗还需进一步验证。

3.3 过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂 PPAR-γ广泛表达于单核细胞、小胶质细胞和神经元上，激活后能调节炎症反应，降低COX-2、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)以及一些细胞因子的前炎性基因表达，减慢帕金森病早期的进展，因此PPAR-γ激动剂在这些细胞中具有免疫调节作用。目前吡格列酮作为PPAR-γ的激动剂已用于临床前研究。在猕猴的帕金森病模型上，早期口服给予吡格列酮能抑制炎性反应，具有神经保护作用，同时也证明PPAR-γ是一个抗神经变性的有效靶点[30]。

3.4 纳洛酮 纳洛酮是一种类吗啡样多肽受体拮抗剂，其通过抑制超氧化物的产生及小胶质细胞的激活保护多巴胺能神经元。纳洛酮可以有效抑制帕金森病发病中IL-12P40的增加，对多巴胺能神经元产生保护作用，可能的机制为阻断帕金森病模型黑质纹状体系统小胶质细胞的激活，从而抑制IL-12P40的大量表达[19]。

3.5 尼古丁 流行病学研究资料表明，吸烟与帕金森病发病率之间存在着明显的负相关。这些研究估计，在年龄匹配的人群中，吸烟者患帕金森病的危险性大约是从不吸烟者的一半。在6-OHDA诱导的帕金森病模型上，尼古丁可明显减弱纹状体的炎症反应，其具体机制目前还不清楚[13]。最近有研究表明尼古丁可以与小胶质细胞膜表面表达的α7-nAChR受体结合，抑制脂多糖诱导的小胶质细胞激活，并抑制炎性因子iNOS/NO的释放从而发挥保护神经元的作用[31]。

3.6 其他抗炎药物 研究发现他汀类药在治疗帕金森病上具有抗炎作用，且副作用比较少。Wahner等的最新研究甚至表明他汀类药的使用和降低帕金森病风险之间有很好的剂量-效应关系[32]。氟西汀是临床上最常用一种抗抑郁药，但实验表明它能通过抑制小胶质细胞的激活而阻止MPTP介导的多巴胺能神经元丢失[33]。蜂毒[34]及腺苷A(2A)受体拮抗剂ST1535[35]在MPTP介导帕金森病模型上也有抗神经性炎症的作用。另外，复合物A(7-[2环丙基甲氧基-6羟基苯基]-5-[(3S)-3-哌啶基]-1,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-D][1,3]恶嗪-2-盐酸盐)是一种强效选择性的IKK-β抑制剂，能通过抑制小胶质细胞中NF-κB介导各种前炎性介质的基因转录，发挥抗炎作用[36]。朱红灿等研究发现，重组人促红细胞生成素(rhEPO)可能通过抑制小胶质细胞的活化，减轻6-OHDA对多巴胺能神经元的毒性损害，对多巴胺能神经元产生神经保护作用[37]。

3.7 中药抗炎治疗帕金森病 近年来中药抗炎治疗帕金森病的研究取得了一定的进展。银杏叶提取物对帕金森病有良好疗效，能缓解帕金森病症状，改善生活质量[38]。雷公藤内酯能通过抑制小胶质细胞激活从而保护多巴胺能神经元[39]。黄精多糖通过上调PPAR-γ的表达，抑制炎症反应和细胞凋亡，促进多巴胺能神经元的再生，明显改善帕金森病大鼠的行为[40]。潘静等证明姜黄素通过降低黑质多巴胺能神经元活性氧含量以及抑制炎症反应等作用，有效地拮抗MPTP诱导的帕金森病小鼠模型黑质多巴胺能神经元的丢失[41]。南蛇藤素也能通过抗氧化及抗炎作用从而阻止或延缓帕金森病模型疾病的进展[42]。中药具有药性平和，毒副作用小的独特优点，采用中西医结合治疗帕金森病可以消除西药的副作用，减轻西药药效的衰减，提高治疗帕金森病的临床疗效。

4 结论

综上所述，大量证据显示以小胶质细胞激活和炎性因子高表达为特征的炎症反应参与了帕金森病的发生和发展过程，并且抗炎治疗帕金森病的药物研究取得了一定的进展。应用抗炎药物作为治疗帕金森病的辅助药将对帕金森病的治疗很有帮助，可以减缓帕金森病的进展，改善帕金森病的症状，提高帕金森病患者的生活质量。但是目前抗炎药物治疗帕金森病的机制仍不完全清楚，而且大多数抗炎药物的研究目前仍停留在帕金森病模型的研究水平上，缺少有效的临床疗效证据。今后随着对帕金森病炎症机制研究的不断深入，将为研究新型抗炎药物的靶点提供有力的证据。

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