幽门螺杆菌感染致急性胃黏膜损伤与相关细胞因子关系的研究进展*

2012-01-25侯艳玲林亚平史冬梅

中国中医急症 2012年9期

侯艳玲林亚平史冬梅

（1.湖南中医药大学针灸推拿学院，湖南长沙 410007；2.湖南中医药大学，湖南长沙410007）

1982年澳大利亚学者Warren和Marshall首先从人胃黏膜中培养出幽门螺杆菌（Hp），它是慢性胃炎、消化性溃疡的重要致病因子。急性胃黏膜损伤是机体在应激状态下或胃黏膜接触某些有害物质的急性胃肠黏膜炎症、糜烂和出血的统称。表现为黏膜充血、水肿、糜烂、坏死、脱落、浅表溃疡形成。Hp的脂多糖（LPS）具有内毒素特性，可直接造成黏膜屏障损害。另外，Hp的代谢产物以及Hp感染后诱导胃黏膜细胞产生的炎症细胞因子在Hp相关性胃黏膜病变的发生过程中可能起重要作用，细胞因子是由多种细胞分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发烧和创伤愈合等小分子多肽的统称。Hp感染常常导致促炎症因子的释放，进而诱发机体发生炎症。促炎症因子包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-8（IL-8）和白介素-6（IL-6）等，它们常被作为重要的炎性反应指标来判断急性胃黏膜损伤的炎症程度。笔者简要综述了近年来关于细胞因子与Hp感染后急性胃黏膜损伤的相关研究，分类列述如下。

1 IL-1与胃黏膜损伤的关系

IL-1是一种单核因子，可有多种细胞合成和分泌，并受到多种因素的调节，具有广泛的免疫调节作用，并有致热和介导炎症的作用。IL-1有2种类型IL-1α和IL-1β，以IL-1β为主，主要由活化的单核巨噬细胞产生，与IL-1受体（IL-1R）结合后产生生物学作用。IL-1β是一个非常重要的炎症细胞因子，是一种多源性、多潜能性细胞因子，它是一系列炎症反应中最早产生的细胞因子，在炎症免疫损伤机制中起着主要的调节作用，同时具有强大的抑制胃酸分泌作用，在Hp感染的胃黏膜损伤和萎缩性胃炎发展及胃癌发生中起重要作用［1］。周世庆等［2］应用ELISA法测定胃溃疡患者血清IL-1、IL-8的含量。结果显示Hp感染的胃溃疡患者IL-1含量显著高于无Hp感染的胃溃疡患者，提示IL-1与Hp感染有密切关系。江绍伟等［3-4］通过研究发现1L-1β-511T/T基因型者可能增加Hp后胃黏膜萎缩形成的危险性。并且还发现IL-1β-511T/t基因型可能具有增加Hp感染后中国汉族人群发生胃癌的危险性。黄祥［5］认为IL-1β、IL-6可能参与胃癌的早期形成，Hp感染可能是其过度表达的机制之一。廖书胜等［6］发现有可能通过降低IL-1β mRNA的上增性表达，而减少炎症因子的分泌及黏附分子的表达，从而减少炎性细胞的浸润，减轻炎症反应及再生腺体的囊性扩张，减轻黏膜肌层的破坏，最终促进溃疡愈合和提高溃疡愈合的质量，提示炎症的发生发展与IL-1β表达量明显相关。

2 IL-6与胃黏膜损伤的关系

IL-6是具有多种生物学活性的细胞因子，也是重要的以调节免疫为主前炎性细胞因子，在炎症反应的诱导和延续中起重要作用，有助于提高机体的非特异性免疫功能。IL-6主要由T、B淋巴细胞和单核巨噬细胞、纤维母细胞合成，在正常情况下，这些细胞不产生或很少产生IL-6。但在Hp感染后胃黏膜炎症损伤时，IL-6大量表达。研究也表明［7］IL-6是病理情况下导致胃肠黏膜屏障破坏的主要炎性细胞因子。陈一等［8］研究表明Hp感染胃肠黏膜产生的炎症反应损伤与IL-6的过量产生有关。当Hp与胃上皮细胞黏附后，诱导IL-6的分泌，参与胃上皮细胞的免疫应答反应，产生炎症，并且作为局部的一种化学趋化因子能够吸引多形态单核细胞［9］，单核细胞是巨噬细胞的前身，具有明显的变形运动，能吞噬、清除受伤、衰老的细胞及其碎片，被Hp感染而损伤的胃黏膜组织细胞，不断的把附近的单核细胞吞噬、清除，胃黏膜屏障被破坏，从而导致Hp侵入胃黏膜下层，破坏黏膜肌层组织而形成溃疡，甚者导致胃黏膜穿孔引起出血。IL-6是由单核巨噬细胞、T细胞、B细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞产生的细胞因子，其除具有免疫增强作用和造血促进作用外，还可参与炎症反应，对于提高炎症对机体的非特异性免疫功能有一定的作用。袁淑芳等［10］研究Hp感染者中，血清及胃黏膜组织中TNF-α、IL-6水平随Hp感染加重而增加，且随着Hp根除后TNF-α、IL-6水平明显下降，与根除前相比有显著性差异，说明TNF-α、IL-6与Hp感染密切相关，且参与了胃黏膜损伤的病理过程。

3 IL-8与胃黏膜损伤的关系

IL-8主要由单核巨噬细胞、血管内皮细胞受到LPS或TNF、IL-1等细胞因子的刺激而产生，IL-8是一种小分子量多肽，有较强的趋化、激活中性粒细胞作用。作为中性粒细胞的趋化及活化因子，IL-8被认为是涉及Hp感染、导致胃黏膜炎症反应的第2信使，在Hp致病中起重要的中介作用，且不能为血清所灭活，因而能在局部累积，发挥持续效应，在炎症的发展和转归中有重要意义［11］。其主要生物学作用是趋化并激活中性粒细胞，促进中性粒细胞的溶酶降酶活性和吞噬作用，对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用，从而调节免疫和炎症反应。TNF-α、IL-1、IL-6诱发的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生以IL-8为主的趋化因子所介导的。已有大量报道，Hp感染者胃黏膜活检组织IL-8、TNF-α、IL-6、IL-1β的产生要高于非Hp感染者，活动性胃炎IL-8量与上皮表面破坏的程度和胃黏膜中性粒细胞浸润的数量密切相关，Hp根除后IL-8表达水平与中性粒细胞浸润均迅速逆转。Hp黏附于胃黏膜时，可引起胃黏膜产生炎症反应，并分泌IL-8等主要的细胞因子，同时IL-8也可以诱导其他细胞因子的表达［12］。陈晓等［13］研究发现，Hp感染后可诱导胃黏膜炎症细胞IL-8合成和释放，加重局部炎症。有研究发现［14］，Hp感染者胃黏膜IL-8水平均高于Hp感染阴性组，Hp根除后IL-8水平则明显下降。张尤历等［15］发现胃窦活动性炎症程度随着胃黏膜内IL-8增加而加重，提示Hp感染在致胃细胞因子表达、炎症迁延中起关键作用。邢承忠等［16］发现残胃体部IL-8 mRNA的表达主要与Hp感染有关，Hp感染诱导的IL-8表达的上调，可能是残胃慢性炎症的主要机制，也是残胃发生癌变的重要危险因素。林源等［17］实验结果表现为正常组仅见黏膜底部和黏膜下层极少量IL-8表达，病变组织IL-8大量表达。考虑为病变时局部大量炎性细胞浸润，释放IL-8等细胞因子并导致组织损伤。而治疗后炎性细胞浸润减少，IL-8表达下降至正常水平，溃疡亦随之愈合。提示健胃愈疡颗粒可能通过抑制炎性细胞因子IL-8的表达，增强促溃疡愈合因子TGFI31的表达，达到促进溃疡愈合的目的。黄颖等［18］主要通过降低促炎症因子IL-8含量，提高胃黏膜SOD含量，增强清除氧自由基的能力，从而促进溃疡愈合。文武等［19］实验表明Hp可通过以炎症细胞因子TNF-α、IL-8为介导的致病环节参与胃十二指肠疾病的发生。有研究显示［20-23］IL-8、TNF-α 与 Hp 感染密切相关，Hp 感染时刺激机体产生体液及细胞免疫，可以诱导胃黏膜炎症细胞合成IL-1，IL-8、TNF-α、亦能激活中性粒细胞参与胃黏膜损伤的病理过程。胃粘膜组织IL-8、TNF-α水平明显高于对照组，损伤程度随Hp感染密度增加而加重。结果还显示IL-8、TNF-α与感染呈线性正相关。

4 TNF-α与胃黏膜损伤的关系

大量研究表明，胃黏膜损伤过程中，TNF是起关键作用的细胞因子，可诱导IL-1、IL-6、血小板活化因子等细胞因子参与机体免疫调节作用，介导炎症反应炎症细胞能产生多种细胞因子，影响炎症的各个环节。张文礼［24］报导Hp感染后，胃黏膜组织TNF-α表达升高，引起胃上皮细胞过度凋亡的作用，造成胃黏膜上皮细胞凋亡与增殖平衡失调，这可能也是Hp引起胃炎的重要机制。并且提示临床上可以通过阻断TNF-α炎症介质，对Hp感染的慢性活动性胃炎的治疗提供帮助。炎症细胞因子TNF-α具有：（1）增加白细胞对血管内皮细胞的黏附性，使白细胞聚集于炎症反应的局部；（2）活化白细胞，增加其吞噬和杀伤功能；（3）刺激单核巨噬细胞等合成细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、及TNF-α本身；（4）活化T淋巴细胞和促进B淋巴胞增殖，表面抗原的表达及抗体的合成。Hp感染可明显诱导慢性活动性胃炎患者胃窦部黏膜组织局部分泌TNF-α蛋白，有研究［25-26］显示Hp感染后可以使局部细胞因子TNF-α和IL-1产生增加，并引起胃黏膜细胞损伤，这可能在Hp在相关胃炎中起致病作用的机制，TNF-α蛋白水平可直接反映胃窦部炎症活动程度。在胃黏膜组织中［27］，随着TNF-α和IL-8的减少，炎性细胞也减少，溃疡逐渐愈合。

5 结语

目前，炎症细胞因子在Hp感染后引发胃黏膜损伤的发病机制中的作用倍受国内外学者的关注，从前面的介绍可以看出细胞因子与Hp感染后的胃黏膜损伤密切相关，其相互促进或抑制，在Hp致病过程中发挥作用，炎症反应在胃黏膜防御与修复中起着重要作用。各种促炎因子和抗炎因子通过不同的信号转导途径来决定炎症反应细胞的生物活性。Hp与细胞因子关系的研究将会深化对疾病过程的本质的理解，揭示生理病理现象的本质，有利于研究出更好的治疗疾病手段，使细胞因子应用于某些Hp相关性疾病的治疗和预防。艾灸具有清除幽门螺旋杆菌、保护胃黏膜、抑制腺体萎缩与增生，影响胃黏膜内分泌细胞，胃肠激素的分泌，改善胃黏膜血流量、调节机体免疫等作用。刘密等［28］通过艾灸足三里、中脘等穴抑制细胞炎症反应的免疫促炎因子IL-1β、TNF-α和促进抗炎因子IL-10，从而达到其抗胃黏膜损伤作用。目前针灸对胃黏膜的保护作用与细胞因子是否有关有待进一步研究，可以通过进一步的研究来探讨艾灸对Hp所致胃黏膜急性炎症的的预保护机制，还可从细胞分子水平及受体信号转导通路深入诠释针灸对免疫功能的影响机制，可能对炎症性疾病的防治带来新的希望，并为最终揭示针灸对炎症、肿瘤、自身免疫疾病的调整作用机制提供依据。

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