新型技术治疗高血压研究和应用进展

孙党辉综述，李悦审校

新型技术治疗高血压研究和应用进展

孙党辉综述，李悦审校

近年高血压药物治疗取得很大进展，但高血压治疗率和达标率低的状况仍未得到明显改善，一些新的治疗手段的发展为高血压治疗提供了新的选择。雷帕特降压仪通过减慢呼吸频率达到降压目的;颈动脉窦刺激器通过持续刺激颈动脉窦激活减压反射改善血压;肾交感神经射频消融术通过射频消融的方法选择性损毁肾交感神经、阻断肾交感神经达到降压目的。总之，新型技术手段治疗高血压目前已取得了令人鼓舞的研究结果，其临床应用值得期待。

高血压;非药物治疗;基因治疗;高血压疫苗;肾交感神经射频消融

近年高血压药物治疗取得很大进展，但高血压高发病率和低控制率的状况仍未得到显著改善，提示单纯药物治疗不足以达到群体血压的满意控制，综合运用多种治疗措施才是高血压治疗的必由之路［1］。改变不良生活方式是高血压预防和治疗策略不可缺少的组成部分，高血压基因治疗、高血压疫苗及其他一些新型技术手段的出现为高血压治疗提供了新的选择。

1 生活方式改变

高血压的现状一项纳入4874例高血压患者的荟萃分析显示，体重减轻5.1 kg可使高血压患者血压平均降低4.4/3.6 mm-Hg(1 mmHg=0.133 kPa)［2］。美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告提倡综合应用减轻体重、采用终止高血压膳食(DASH)、减少膳食钠盐摄入、增加运动及减少酒精摄入等手段来有效降低血压，提高降压药物的疗效，降低心血管风险［3］。美国运动医学学会推荐采用以有规律的有氧运动训练为主的运动处方，处方要点包括:尽量每天都运动;运动强度以中度为宜(摄氧量储备的40% ～＜60%);每天运动时间连续≥30 min或累计≥30min;运动方式以有氧运动为主，辅以耐力运动［4］。

2 基因治疗

基因治疗是将正常和野生型基因插入靶细胞的染色质基因组中，以补充缺失基因或置换致病基因的一种治疗方法。与药物治疗相比，基因治疗具有作用特异性强、效果稳定、持续时间长、毒副作用小的优点。高血压的基因治疗包括两方面，即正义插入使血管舒张的基因增加舒血管物质生成和反义抑制使血管收缩的基因阻断缩血管物质生成。肾素--血管紧张素系统(RAS)是高血压基因研究的热点。Wang等［5］给冷诱导高血压(CIH)大鼠单次静脉注射携带反义肾素核苷酸的重组腺病毒，5周时血压降低幅度达到40 mmHg，且能有效抑制整个RAS。Pachori等［6］以逆转录病毒将血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型受体的反义寡核苷酸(ASODN)转染自发性高血压大鼠，可使大鼠血压持续下降。高血压的基因治疗具有令人鼓舞的前景，但目前仍处于动物实验研究阶段，真正应用于临床还有许多理论、技术及伦理问题需要解决，有待于我们对高血压相关基因血压调控机制的更深入了解和分子生物学技术的进一步发展。

3 高血压疫苗

既往研究发现免疫反应可能在高血压发生发展中起到重要作用，提示抗高血压疫苗有可能是治疗高血压的有效手段。早年研制的高血压疫苗因安全性及有效性欠佳未能获得认同。近年来，一种针对AngⅡ的病毒样疫苗CYT006-AngQb的出现给高血压疫苗治疗高血压带来了新的希望。Tissot等［7］纳入72例轻中度高血压患者，随机分为三组，分别接受安慰剂及100μg、300μg CYT006-AngQb皮下注射，并于第4周及第12周后重复注射，随访12个月未发生严重不良反应，同时随访发现300μg CYT006-AngQb组患者在注射疫苗14周后日间血压较基线水平下降5.6/2.8 mmHg，显著低于基线水平;300μg CYT006-AngQb组患者清晨血压显著降低，较安慰剂组低25/13 mmHg，提示该疫苗控制清晨血压更有效。但该研究样本量较小，其对不同高血压类型的有效性还缺乏证据支持，应用于临床还为时尚早。

4 手术及器械辅助治疗

近年一些手术方法和器械辅助治疗高血压手段的出现也为高血压患者尤其是顽固性高血压患者提供了新的希望。

4.1 雷帕特降压仪:交感神经过度激活是高血压发生的主要原因之一。研究证实，减慢呼吸频率(＜10次/分)可通过增加潮气量，激活心肺机械感受器，降低交感神经张力、增加迷走神经活性，进而舒张血管，达到降低血压的目的［8-10］。气功和瑜伽锻炼降压原理与此类似，然而多数人很难坚持持续的呼吸锻炼。除自主呼吸外，人体趋向于跟随外部旋律来同步化呼吸。以色列 InterCure公司据此设计了雷帕特降压仪(RESPe-RATE)，该装置由一个呼吸传感器、一个包含微处理器的主机控制盒、一副耳机及数根弹力带组成。其工作原理为:传感器固定于人体体表，感知患者呼吸信号并将信号传递给控制盒，控制盒进行分析后产生与呼吸节律同步且吸气相、呼气相不同旋律的音乐，患者经耳机接收，当音乐旋律与患者呼吸完全同步后，控制盒逐渐延长呼气相音乐时间，患者呼气随之反射性延长，从而达到降低呼吸频率的目的。该设备通常每天使用一次，每次15 min，以达到每周不少于45 min深慢呼吸(＜10次/min)为宜。

Elliott等［11］对7项应用雷帕特降压仪降压治疗的对照研究(286例患者)的荟萃分析显示，单纯药物治疗组仅使血压平均降低9/4 mmHg，联合应用雷帕特降压仪可使血压降幅达14/8 mmHg，呈显著差异(收缩压、舒张压 P值分别为 P=0.008和P=0.002)，加用雷帕特降压仪治疗组患者血压达标率也远高于单药治疗组。同时缓慢呼吸时间达到15 min/d以上的患者和老年人、基线血压较高的患者血压降低更显著。

雷帕特降压仪增强了患者对减慢呼吸锻炼的依从性，使用简便，可用于绝大多数高血压患者，尤适于经充分药物治疗仍未达标患者的辅助治疗［11，12］。目前关于雷帕特降压仪治疗高血压的研究样本量均较小，且观察时间仍较短(均不超过9周)，其降压疗效也未能得出一致的结论，其降压作用能否持久及对预后的影响还需更多大规模研究评估。

4.2 颈动脉窦刺激器:减压反射在血压快速调节中发挥重要作用，通过负反馈有助于避免各种原因所致的血压过度上升或下降。高血压时，减压反射处于相对失灵状态，压力感受器敏感性减弱，上传冲动减少，减压作用不能充分发挥。据此，研究者认为通过长期对颈动脉窦压力感受器的刺激可以增强减压反射，达到持久降压。美国CVRx公司研制的Rheos高血压治疗系统即是如此。该系统由一个埋藏于锁骨下方皮下组织内的小型脉冲发生器、两根电极导线和一个体外程控装置组成。通过外科手术使电极导线顶端环绕在两侧颈动脉窦部。工作时，脉冲发生器发射电脉冲，经过电极导线传送至颈动脉窦，激动颈动脉窦传出冲动到达脑干，使心血管中枢判定为血压升高，继而发出调控指令下传至心脏、血管和肾脏等部位，通过减慢心率、扩张血管和利尿等作用使血压下降［13］。

Kroon等［14］在欧洲高血压学会2010年年会报告了Rheos系统治疗高血压欧洲多中心研究(DEBuT-HT)4年随访结果，45例基线血压在(193±36/111±20)mmHg的顽固性高血压患者植入Rheos系统，随访结果显示72%的高血压患者收缩压降低超过30mmHg且有67%的患者收缩压降至140mmHg以下，其中18例完成4年随访患者平均收缩压下降(53±9)mmHg，平均舒张压降低(30±6)mmHg，患者服用的降压药物平均数量由开始的5种降为3.4种。该研究显示Rheos系统具有显著降压效果，并可能与降压药物发挥协同降压效果。

一项用于评价Rheos系统治疗顽固性高血压疗效的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验正在进行中［15］。该研究入组患者为使用包括利尿剂在内至少3种不同种类的足量抗高血压药物，但血压仍≥160/80 mmHg的高血压患者，排除颈动脉硬化及慢性肾脏病4～5期的患者。初步研究结果显示，与基线血压相比，植入Rheos系统治疗6个月后患者平均血压降幅达34/15 mmHg(P＜0.001)，其中53%的患者收缩压＜140 mmHg，69%的患者收缩压降低超过20 mmHg，63%的患者收缩压降低超过30 mmHg［16］。该研究心力衰竭(心衰)亚组分析还提示Rhoes系统除可降低血压外，还能够改善早期心衰患者的左心重构和收缩功能，提高心衰患者的生活质量［17］。

植入颈动脉窦刺激器是一种有效的抗高血压治疗方法，但术中可能出现感染、神经损伤等并发症，其安全性还存在一定顾虑;此外仍需要设计更小、更轻、更持久的脉冲发生器以减轻患者胸部不适症状并减少再次侵入性操作的风险［18］。

4.3 肾交感神经射频消融术:肾交感神经在高血压发生、发展和维持中起到重要作用，阻断肾交感神经能够降低血压。肾交感神经射频消融的理论基础是肾脏的交感神经传入和传出纤维分布在肾动脉壁浅表部位，在肾动脉局部选择性地损毁肾交感神经纤维达到阻断肾交感神经的作用，对腹部、盆腔或下肢的神经传导不会造成影响。

Krum等［19］进行的一项可行性研究显示，45例顽固性高血压患者(平均血压177/101mmHg)经过肾交感神经射频消融后，随访1个月、6个月、1年患者平均血压下降分别为 14/10mmHg、22/11 mmHg、27/17 mmHg，仅有1例术中出现肾动脉夹层，另有1例术后出现股动脉假性动脉瘤。

Esler等［20］在美国心脏学会2010年年会上报道了顽固性高血压肾脏去交感神经治疗试验(Symplicity HTN-2)结果。106例顽固性高血压患者随机纳入肾交感神经射频消融组或对照组，6个月随访结果显示，无论采用诊室血压、家庭自测血压还是动态血压监测，肾交感神经射频消融组患者平均血压下降幅度远高于对照组(诊室血压下降:32/12 mmHg比-1/0 mmHg)，收缩压降至140 mmHg以下患者比例也显著高于对照组(39%比6%，P＜0.0001)，没有发生严重手术或器械相关并发症，2组患者肾功能指标变化相似，其他不良事件发生率差异无统计学意义。

肾交感神经射频消融治疗为高血压尤其是顽固性高血压的治疗展示了广阔的应用前景，但考虑到交感神经的再生和修复，肾交感神经射频消融降压作用能否持久还需要更长时间的随访验证，其对心血管系统的长期影响仍不明确，对不同高血压患者如孤立收缩期高血压或伴有糖尿病、慢性肾病、心衰、肥胖、睡眠呼吸暂停综合征等疾病的患者的有效性和安全性还需要进一步研究评估［21，22］。其次，肾动脉硬化在高血压患者中十分常见，对这类患者行肾交感神经消融效果可能并不理想［23］。此外，尽管肾交感神经射频消融术中释放的能量远低于房颤等疾病射频消融时的能量，但对局部组织损伤和肾动脉结构改变的影响也不确定［23］。

总之，高血压新型技术手段的出现为高血压尤其是顽固性高血压的治疗提供了新的治疗选择，初步研究结果令人鼓舞，值得我们去期待，但其长期安全性与临床益处还有待进一步评估，仍需要设计更科学合理的大样本前瞻性临床研究证实。

［1］ 孙宁玲.高血压研究中的问题及思考.中国循环杂志，2007，4:241-242.

［2］ Neter JE，Stam BE，Kok FJ，et al.Influence of weight reduction on blood pressure:ameta-analysis of randomizedcontrolled trials.Hypertension，2003，42(5):878-884.

［3］ Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 report.JAMA，2003，289(19):2560-2572.

［4］ Pescatello LS，Franklin BA，Fagard R，et al.American College of Sports Medicine position stand.Exercise and hypertension.Med Sci Sports Exerc，2004，36(3):533-553.

［5］ Wang X，Sun Z，Cade R.Prolonged attenuation of cold-induced hypertension by adenoviral delivery ofrenin antisense.Kidney Int，2005，68(2):680-687.

［6］ Pachori AS，Numan MT，Ferrario CM，et al.Blood pressure-independent attenuation of cardiac hypertrophy by AT(1)R-AS genetherapy.Hypertension，2002，39(5):969-975.

［7］ Tissot AC，Maurer P，Nussberger J，et al.Effect of immunisation against angiotensinⅡwith CYT006-AngQb on ambulatory blood pressure:a double-blind，randomised，placebo-controlled phase Ⅱa study.Lancet，2008，371(9615):821-827.

［8］ Pramanik T，Sharma HO，Mishra S，et al.Immediate effect of slow pace bhastrika pranayama on blood pressure and heart rate.JAltern Complement Med，2009，15(3):293-295.

［9］ Oneda B，Ortega KC，Gusmao JL，et al.Sympathetic nerve activity is decreased during device-guided slow breathing.Hypertens Res，2010，33(7):708-712.

［10］ Sica DA.Editorial:device-guided breathing and hypertension:a yet to be determined positioning.Cardiol Rev，2011，19(2):45-46.

［11］ ElliottWJ，Izzo JL Jr.Device-guided breathing to lower blood pressure:case reportand clinical overview.MedGenMed，2006，8(3):23.

［12］ Schlaich MP，Krum H，Esler MD.New therapeutic approaches to resistant hypertension.Curr Hypertens Rep，2010，12(4):296-302.

［13］ Tordoir JH，Scheffers I，Schmidli J，et al.An implantable carotid sinus baroreflex activating system:surgical technique and short-term outcome from amulti-center feasibility trial for the treatment of resistant hypertension.Eur JVasc Endovasc Surg，2007，33(4):414-421.

［14］ Kroon A，Schmidli J，Scheffers I，etal.Sustained Blood Pressure Reduction By Baroreflex Activation Therapy With A Chronically Implanted System:4-Year Data of Rheos Debut-Ht Study in Patients With Resistant Hypertension［abstract］.J Hypertens，2010，28:e441.

［15］ Sica DA，Bakris G，Bisognano J，et al.A phase Ⅲ trial of barareflex activation therapy for resistanthypertension:trial design and baseline characteristics of the Rheos Pivotal Trial［abstract］.JClin Hypertens，2010，12(suppl 1):A-114.

［16］ Bakris G，Bisognano J，Nadim M，et al.Achievement of Blood Pressure Goal in Patients With Resistant Hypertension Treated With Baroreflex Activation Therapy ［abstract］.J Hypertens，2010，28:e282.

［17］ Lovett EG，Schafer J，Kaufman CL.Chronic baroreflex activation by the Rheos system:an overview of results from European and North American feasibility studies.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2009，2009:4626-4630.

［18］ Townsend RR，Sica DA.Beyond conventional considerations:newer devices used in blood pressure measurement and management.Adv Chronic Kidney Dis，2011，18(1):48-54.

［19］ Krum H，Schlaich M，Whitbourn R，et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study.Lancet，2009，373(9671):1275-1281.

［20］ Esler MD，Krum H，Sobotka PA，et al.Renal sympathetic denervation in patientswith treatment-resistanthypertension(The Symplicity HTN-2 Trial):a randomised controlled trial.Lancet，2010，376(9756):1903-1909.

［21］ Doumas M，Douma S.Renal sympathetic denervation:the jury is still out.Lancet，2010，376(9756):1878-1880.

［22］ Gewirtz JR，Bisognano JD.Catheter-based renal sympathetic denervation:A targeted approach to resistant hypertension.Cardiol J，2011，18(1):97-102.

［23］ Doumas M，Faselis C，Papademetriou V.Renal sympathetic denervation and systemic hypertension.Am JCardiol，2010，105(4):570-576.

(编辑:梅平)

150001 黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第一医院 心内五科

孙党辉 住院医师 硕士 主要从事高血压、冠心病诊疗和研究工作 Email:medsky@126.com通讯作者:李悦 Email:ly99ly@vip.163.com

R541.4

A

1000-3614(2012)03-0237-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.024

2011-07-11)

·综述·