炎症标志物与急性冠状动脉综合征*

李建军

炎症标志物与急性冠状动脉综合征*

李建军

动脉粥样硬化性疾病是一种慢性、非特异性、炎性疾病。在动脉粥样硬化性疾病的不同临床表现过程中，炎症与其发生和发展的所有阶段有关。急性冠状动脉综合征是冠心病的特殊疾病谱，新近研究证实，炎症在急性冠状动脉综合征患者的粥样斑块破裂与血栓形成中起主要作用。炎症与易损斑块的形成有关;临床试验证据支持炎症在急性冠状动脉综合征发生中的病因学地位;炎症标志物的使用，也提供了一个了解急性冠状动脉综合征病理生理机制的窗口。因此，急性冠状动脉综合征可以认为是一种心血管急性炎症综合征。

炎症;标志物;急性冠状动脉综合征*

项目:本文由国家自然科学基金(81070171)，北京市自然科学基金(7082081)和中国高等教育博士点项目专项研究基金(20111106110013)部分资助

众所周知，动脉粥样硬化是一种多因性疾病，涉及到基因、环境、代谢等因素，但人们对动脉粥样硬化病因学方面的认识仍然不足。新近的大量基础与临床研究结果提示，动脉粥样硬化性疾病是一种慢性、非特异性、炎性疾病。

事实上，大量证据表明炎症在动脉粥样硬化的发生、发展和演变过程中起着重要作用。源于动物和人类的研究资料表明，炎症在动脉粥样硬化病变中扮演重要角色，在动脉粥样硬化性疾病的不同临床表现过程中，炎症与其发生和发展的所有阶段有关。现有的病理生理研究证实，炎症在急性冠状动脉综合征患者的粥样斑块破裂与血栓形成中起主要作用。换言之，急性冠状动脉综合征可以认为是一种心血管急性炎症综合征。

首先，易损斑块的形成与炎症有明显关系。动物模型和人体研究均表明，炎症是易损斑块一个重要特征。动物实验的病理组织学研究发现在纤维帽和外膜均存在单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的明显浸润。炎症不但参与动脉粥样硬化病变的早期形成，并与来自心肌细胞、血管壁、单核细胞、巨噬细胞和脂肪细胞的细胞因子的多种激活通路有关，这些细胞也是白介素-6和肿瘤坏死因子的来源。同时来自人体冠状动脉斑块的标本也显示，斑块内有激活的巨噬细胞，这些细胞促进斑块破裂、动脉壁血栓形成和血管收缩。炎症细胞聚集反映了急性冠状动脉综合征病理生理机制中存在炎症。炎症现象还体现在循环中淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞黏附分子的表达水平有所增加。继之，在动脉粥样硬化斑块的肩部出现的巨噬细胞和T-淋巴细胞促进基质金属蛋白酶和其他组织降解酶的表达，从而导致纤维帽变薄，诱发斑块破裂。在巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶降解斑块胶原的同时，T-淋巴细胞产生的γ-干扰素抑止胶原合成。再则，炎症也导致中性粒细胞和单核细胞的局部募集，进一步促进斑块纤维帽中激活的巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶、细胞因子和其他前炎症因子，促使斑块破裂。冠状动脉、颈动脉和外周动脉粥样硬化病变的患者常有以上这些炎症介质的明显升高，并有高表达的C-反应蛋白、纤维蛋白原以及对细胞因子产生反应而在肝脏合成的其它急性时相反应物。

此外，斑块中血管平滑肌细胞通过产生间质胶原加固纤维帽从而平衡组织降解过程，斑块内胶原合成和降解构成斑块的动态平衡。如果纤维帽进行性变薄，提示在胶原和基质合成之间已失平衡。人们已充分认识到这种平衡是动脉粥样硬化斑块的最显著特征，且与炎症过程密切相关。同时，在炎症部位有多种细胞因子和生长因子，每种因子均能潜在的影响炎症反应的特点。血管炎症可被抗炎机制削弱，这些机制包括维持血管壁完整性、稳定性的机制，前炎症因子增加导致抗炎机制和前炎症因子之间失衡，从而增加斑块破裂的危险。

最后，新近临床试验的证据支持炎症在急性冠状动脉综合征发生中的病因学地位。由于不稳定粥样斑块的存在可出现炎症反应，血清炎症标志物的水平异常的检测可简化临床诊断过程，使急性冠状动脉综合征早期诊断和治疗成为可能。当冠状动脉存在局部炎症反应，一些重要的细胞因子如组织因子释放，可促进血栓形成。绝大多数急性冠状动脉综合征患者血清炎症标志物水平升高。死亡风险与高敏C-反应蛋白、白介素-6、血管细胞黏附分子升高有关。富含炎症介质(CD40及其配体血栓收缩蛋白)、脂蛋白磷脂酶A2的血小板也是炎症级联的重要触发因素。此外发现有超过35种血小板相关的信使核糖核酸介质参与动脉损伤和炎症过程。炎症标志物的使用，如C-反应蛋白、血栓素、肌钙蛋白，提供了一个了解急性病理生理机制的窗口。以上资料提示，炎症是急性冠状动脉综合征中斑块破裂的关键的病理生理机制。

事实上，急性冠状动脉综合征生物标志物与急性冠状动脉综合征发病过程中的心肌坏死、炎症反应、斑块破裂、血栓形成以及神经体液因子的激活有关。这些病理生理发现为识别和监测炎症的发展过程提供了可能的测量目标。这些可能的测量目标包括促炎危险因素如氧化的低密度脂蛋白，促炎细胞因子(如白介素-1，白介素-8，白介素-18和肿瘤坏死因子)，黏附分子(血管细胞黏附分子-1，选择素)，肝效应性炎性刺激物(白介素-6)，或肝脏刺激产物如淀粉蛋白酶，C-反应蛋白以及其他急性反应物质。细胞对炎症反应的其他指标如白细胞计数也可以用于评价。值得一提的是，这种炎症级链反应除了源于冠状动脉粥样硬化外，还可能由于其他动脉粥样硬化，系统性炎症(如结缔组织疾病)和局部感染(如齿龈炎，前列腺炎，支气管炎，尿路感染，胃炎)引起。这些系统性炎症导致炎症标志物水平升高，可能会被错误地归因于动脉粥样硬化和心血管疾病的形成。然而，提高对动脉粥样硬化形成过程中炎症成分的识别能力，为炎症标志物作为动脉粥样硬化形成的指标或预测动脉粥样硬化并发症的发生提供生物可能性。

值得指出的是，由于各种急性冠状动脉综合征炎症标志物反映的都是同一疾病的病理生理状态，之间有着内在的联系，不是相互独立的，所以基于单个标志物的判断，准确性必然有限;因此，将炎症标志物与其它标志物联合使用，可以提高判断的准确性。同时，虽然一些细胞因子，急性反应物质以及细胞对炎症刺激的反应可能有望预测临床疾病，但实验室检查评价炎症只限于那些实用于临床的，能够标准化的，足够精确的有商业化测定方法的标志物。

综上所述，急性冠状动脉综合征是冠心病的特殊疾病谱，高危而有多种病理生理机制参与为炎症标志物的开发来到契机。急性冠状动脉综合征的生物标志物的产生与其发病过程中的心肌坏死、炎症反应、斑块破裂、血栓形成以及神经体液因子的激活有关，而炎症标志物检测是目前应用最多，证据最充分的标志物，可为我们带来发病、诊断及预后大量信息，有助于提高防治水平，未来高通量基因分型技术将为急性冠状动脉综合征的生物标志物研究带来新的前景。

(编辑:王宝茹)

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 血脂异常与心血管疾病诊疗中心

李建军 教授 博士 博士研究生导师 主要从事炎症、血脂异常与冠心病诊疗与研究 Email:lijnjn@yahoo.com.cn

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1000-3614(2012)03-0163-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2012.03.001

2012-03-20)

·临床研究·