依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化延髓麻痹的临床观察

冯俊强 杨光 张立志

依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化延髓麻痹的临床观察

冯俊强 杨光 张立志

目的观察自由基清除剂依达拉奉对肌萎缩侧索硬化的治疗作用。方法对于28例确诊的肌萎缩侧索硬化患者进行随机分组，分为试验组及对照组，分别给予依达拉奉+常规治疗和常规治疗，观察时间为6个月，对于两组患者使用国内延髓量表进行评定，观察疗效。结果提示依达拉奉对于肌萎缩侧索硬化有治疗作用，且安全性及耐受性良好。结论此治疗方法值得在临床推广。

肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS)是运动神经元病(motor neuron disease，MND)中最常见的类型，表现为上下运动神经元共同受累。包括散发型(sALS)及遗传型(fALS)两型，其中散发型约占90%。通常成年起病，其平均存活时间为27～43个月［1］。已证实细胞的基因突变、氧化损伤、线粒体功能障碍、兴奋性氨基酸毒性、特定蛋白质功能障碍等均可导致发病［2］。维生素E、维生素C、谷胱甘肽等是目前主要的治疗药物，自由基清除剂3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，商品名为依达拉奉(edaravone)是广泛应用于临床的新型自由基清除剂，目前仅在日本及北京大学第三医院等使用该药进行针对ALS的临床治疗观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取的患者均为我院专病门诊就诊，符合诊断标准，经临床及影像学排除了其他疾病所致的责任病灶。全部患者进行了ALS功能等级评分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale，ALS-FRS)［3］，功能等级评分低于10分者排除，总计纳入28例患者，男19例，女9例，年龄20～83岁，平均年龄54.7岁，入组时的病程4～63个月，平均18.5个月。全部患者随机分组的方法，分为试验组及对照组，分组使用随机数字对照表进行随机分组［4］。试验组15例，对照组13例患者。试验组平均年龄(58.93±11.65)岁、对照组平均年龄(50.54±19.65)岁，试验组平均病程(18.6±12.61)个月，对照组平均病程(18.42±15.30)个月，经检验，试验组与对照组年龄和病程分布差异无统计学意义(P＞0.05)，表1，两组受试者基线情况均衡可比。由此证明两组患者的基本状况具备对照条件。

表1

1.2 纳入与排除标准 ①患者年龄20～85岁、符合E1 Escorial诊断标准:为世界神经病学联盟于1994年提出、1998年补充修订后的ALS诊断标准。②排除有严重心脏疾患、糖尿病、严重肝、肾功能损害的患者、严重脑血管疾病所致肌肉废用者，参加其他临床、药理实验者。

1.3 方法

1.3.1 观察指标 对两组患者的疗效均使用国内延髓评分量表进行延髓功能评分(bulbar paralysis clinical symptoms scores)［5］，内容包括:构音能力、语言表达、吞咽功能、咀嚼功能、舌肌萎缩、舌体活动、情绪反应等八项内容，总计分数为32分。分值越低，其延髓功能越差，以呼吸衰竭致死或气管切开为本实验的终点事件。

1.3.2 治疗方法 ①试验组方案:常规治疗+依达拉奉30 mg，2次/d静点，15 d为一个疗程，休息15 d后开始下一疗程，此过程重复循环，为期6个月。②对照组:给予常规治疗方案:弥可保1000 μg日一静点，维生素E 100 mg+维生素B1 30 mg+ATP 20 mg+辅酶Q10 10 mg，3次/d口服。

1.3.3 疗效评价 首先进行试验前的两组患者分别评分(基线评分)，治疗后分别于2、4、6个月进行再次评分。疗效评分=各时段评分-基线评分。

1.4 药物的安全性评价 治疗期间及治疗结束后，分别进行肝功能、肾功能、血常规、尿常规、凝血机制等血液化验，并观察患者是否存在浮肿、心功能不全、皮疹等不良反应。

1.5 数据统计 对于观察数据使用计量资料描述，各时段的评分值与基线值的差为疗效判定的基准，使用t检验进行比对。设定的检验水准为a=0.05(P＜0.05)。所有数据最终使用SPSS 13.0版本软件处理。

2 结果

2.1 疗效判定 全部患者以两个月为一个随访周期，为避免评分的主观偏倚，全部患者均使用电话预约后进行面对面的由第三方协助进行量表打分，量表使用国内延髓功能评分量表(bulbar paralysis clinical symptoms scores)［4］。经过 6 个月三个周期的随访，得出试验组及对照组的评分(表2)，及均与基线评分进行差值，并进行了统计检验(表3)，结果发现，治疗2个月时试验组评分下降-0.06分，对照组下降0.35分，试验组及对照组无统计学差异(P＞0.05)，治疗至4个月时试验组评分下降-0.13分，对照组下降1.42分，经检验差异性显著(P＜0.05)，具有统计学意义，治疗至6个月试验组评分下降0.13分，对照组下降1.42分，经检验差异性显著(P＜0.05)，具有统计学意义。

表2 延髓的基线(试验前)及各月份评分

表3 各月份评分与基线评分的差值比对

2.2 药物安全性结果 在本研究中，出现不良反应的仅有1例，主要表现为躯干部皮疹、瘙痒，且呈现一过性。基于此，未退出试验。全部完成随访的28例患者中均未出现诸如头痛、头晕、腹部不适、腰痛、少尿、肢体浮肿、血尿或尿量改变、肺部疾病、心血管事件等的发生［6］。

3 讨论

对ALS患者的长期研究发现，氧化应激损害在患者的发病中扮演着重要角色。许多试验也证明了在ALS患者中存在着氧化应激的损害。目前已知蛋白质的过氧化产物中，碳酰蛋白水平是反映其程度的标志物;脂肪酸的过氧化产物中，8羟-2脱氢鸟嘌呤是反映其程度的标志物;神经丝的过氧化产物中，硝基化酪氨酸是反映其程度的标志物［7］。有研究后报道:ALS患者脑和脊髓中8羟-2脱氢鸟嘌呤的明显增高［8］;碳酰蛋白的水平也明显增加，并且其免疫反应性增强;硝基化酪氨酸的水平在ALS患者脑脊液及腰髓中也呈明显增高［7］。另外，脂质过氧化产物中4-羟基2-己烯醛(HHE)也是高毒性的产物，此毒性物质在体外实验中极低水平的量即可至运动神经元死亡。依据Shibata N等人的研究，使用免疫组化和酶联免疫吸附法，对遗传型和散发型ALS患者及转基因鼠脊髓组织观察后，发现其含量增高、免疫反应性增强，所以提示 HHE 参与了 ALS 发病［9，10］。

而本试验依据目前的发病机制理论，选取了自由基清除剂依达拉奉。现已证实该药物在体外实验中有明确的抗脂质过氧化作用［2］，该药物为目前临床广泛使用的自由基清除剂，具有良好的细胞保护作用，且药物的安全性及耐受性良好。目前在日本及国内北医三院有正在进行的药物试验，也初步显示出其存在较好的治疗作用。

本试验也观察标明:所观察的两组患者经过6个月的周期性评分，其得分值在逐渐下降，但治疗组的下降较对照组下降缓慢，提示依达拉奉起到了一定治疗作用，治疗效果的差异是出现在治疗后的第4个月，且在前4个月内的两次评分中发现治疗组的评分有短时升高，说明该药物短期内有使病情改善的作用，但这种改善作用需要数月的时间来体现，这在以往的研究中未见报道。经过6个月的观察，试验组的治疗效果明显优于常规治疗(表4)，且未见有终点事件的发生，故说明该药物是一种治疗肌萎缩侧索硬化的有效且安全的药物。

图1 两组患者疗效比对图表

［1］ 吴江.神经病学.北京:人民卫生出版社，2005:292.

［2］ 张远锦，张俊，张楠，等.新型自由基清除剂依达拉奉治疗肌萎缩侧索硬化的随机开放临床试验.中国现代神经疾病杂志，2007，7(2):121.

［3］ The Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale:assessment of activities of daily living in patients with amyotrophic lateral sclerosis.Arch Neurol，1996，53:141-147.

［4］ 倪宗瓒.主编.卫生统计学，第四版，北京:人民卫生出版社，2001:266.

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［6］ 李海军，于盈，梁海燕，等.依达拉奉治疗老年人急性脑梗死的临床有效性及安全性.中华老年医学杂志，2006，25:625-627.

［7］ 李哲，卜晖，李春岩.肌萎缩侧索硬化与氧化应激.脑与神经疾病杂志，2008，16(1):77-78.

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［10］ Shibata N，Kawaguchi M，Uchida K，et al.Protein-bound crotonaldehyde accumulates in the spinal cord of superoxide dismutase 1 m ut at ion associated familial amyotrophic lateral sclerosis and its transgenic mouse model.Neuropathology，2007，27(1):49-61.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2012.11.107

163453黑龙江省大庆龙南医院神经内科