老年性耳聋的研究进展①

苗艳

老年性耳聋的研究进展①

苗艳

随着机体的衰老退化，代谢发生障碍，导致老年性耳聋，老年性耳聋的发生、发展与很多因素有关，目前缺乏有效的药物治疗手段。本文从基础研究及临床治疗康复方面做一综述。

老年性耳聋；发病机制；遗传性研究；高频测听；耳声发射；综述

老年性耳聋是指由于年龄增长使听觉器官衰老、退变而出现的双耳对称、缓慢进行性的感音神经性听力减退。世界卫生组织将2010年前听障工作重点目标定在减少50%可避免的听力损失，而诊断和干预老年性听力损失是其中主要的工作之一。老年性耳聋的发病率很高，美国报告为30%～40%，而我国2007年于丽玫等对第二次全国残疾人抽样调查数据进行流行病数据分析，推算出全国听力残疾者共2045.41万，其中老年性耳聋有1364.49万，占66.87%[1]。目前我国老年人口已经达到1.3亿，占总人口近11%，2025年到2040年之间，老年人口将从2.84亿增长到4亿多。在未来的近半个世纪中，我国老年人口将呈迅速增长的发展趋势。而老年性耳聋严重影响老年人生活质量。近年来，社会开始越来越关注老年性耳聋，涌现出了大量的文献，包括老年性耳聋生理病理机制的研究、临床测试方法的改进、对老年性耳聋的咨询、干预、康复等，掀起了老年性耳聋研究的一个新高潮。本文拟从基础研究进展及临床治疗康复进展等方面做一综述。

1 发病机制

老年性耳聋并不是一种统一的疾病，可以由多种因素引起。虽然包括听觉器官在内的人体老化是无法抗拒的自然现象，但是老年性耳聋的出现年龄、发展速度、听力损失的程度及对生活的影响等方面却因人而异，除了与各种有害因素如疾病、噪音、精神创伤、药物毒性等的影响有关外，遗传因素在老年性耳聋发病机制方面的作用越来越受到关注，有人估计40%～50%的老年性耳聋与遗传有关[2]，认为个体遗传背景决定了老年性耳聋表型的差异。随着近年来分子遗传学方法和技术的进步，研究人员不断地发现与老年性耳聋相关的致病基因来揭示听觉衰老的本质，许多学者在老年性耳聋患者或小鼠耳蜗、线粒体基因及常染色体基因上已得到有意义的发现。

1.1 老年性耳聋与线粒体基因 线粒体是真核细胞中普遍存在的细胞器，是细胞内进行氧化磷酸化反应产生能量的主要场所，并参与体内多种生物活性物质的合成。近年来，陆续有人报告老年性耳聋与mtDNA突变有关。Seidman的动物实验和人类颞骨切片均发现与年龄增长相关的耳聋者体内有mtDNA缺失[3]。目前已经证实，人类mtDNA4977bp缺失及鼠mtDNA4834bp缺失与老年性耳聋相关[4]。2002年，Zhang等在动物实验中发现耳蜗mtDNA3867bp的缺失可能与老年性耳聋的产生有关[5]，2006年魏雪梅等发现与听觉有关的耳蜗螺旋器组织和听神经组织中mtDNA4586bp缺失与老年性耳聋有关[6]。缺失导致线粒体氧化磷酸化复合物Ⅰ的第5亚单位基因与复合物V(ATPase)的第8亚单位基因融合，影响线粒体的氧化磷酸化，最终产生生物能缺陷的细胞[4]。不同类型老年性耳聋有不同分子基础，并非所有老年性耳聋患者都出现mtDNA缺失，mtDNA缺失可能与感音及血管纹性老年性耳聋更有关[3]，因为耳蜗毛细胞及血管纹上有更多线粒体。mtDNA缺失仅代表了老年性耳聋许多遗传因素中的一个方面。

1.2 老年性耳聋与常染色体基因 由于人和鼠的听觉系统相似，可能在人类中也存在类似基因[7]，目前对于纯种鼠系(inbred strainofmice)的大量研究，发现几个与老年性耳聋有关的核基因。

1.2.1 ahl基因 1997年，Johnson等通过数量性状定位(quantitative trait loci QTL)分析，在B6鼠(C57BL/6)的10号染色体D10mit4和D10mit5之间定位了一个与老年性耳聋有关的基因座位，命名为ahl基因[8]。ahl基因是被发现的与老年性耳聋有关的第一个核基因。此后Johnson又在9种与B6耳聋表型相似的纯系鼠上得到了相同结果[8]。同时在鼠10号染色体的这一区域内存在好几个与听力损失有关的基因，包括Jackson circler(Jc)、Am es Waltzer(av)、waltzer(v)、mdfw和 ahl[9-10]。Zheng等用基因互补检测法(genetic comp lementation tests)进行研究，通过BALB-dfw2J/+鼠与12种纯系鼠杂交成dfw2J/+F鼠来评定mdfw基因对听力损失的影响，结果发现其影响与ahl基因对听力损失的影响是一致的，从而证明ahl和mdfw是等位基因[11]。Di Palma等报道在waltaer上发现了一个新基因突变——cdh23[10]；Bryda等通过基因分析将mdfw定位在标记D10Mit60和148M13T7间1.01cM的区段，而cdh23v的主体区段也完全存在这一区域内[12]。表明mdfw和cdh23v是等位基因。因此ahl、waltzer、mdfw三者互为等位基因，而cdh23基因最有可能是它们的候选基因[4]。cdh23表达在外毛细胞的静纤毛上，其突变将破坏外毛细胞静纤毛之间的连接功能而导致静纤毛束紊乱，最终造成听力损失等表现[10]。研究表明，cdh23表达的减少或表达产生错误都可使外毛细胞的静纤毛更易受到老龄化和噪音的损伤[13]。因此，cdh23与老年性耳聋的关系越来越受到重视，但现有的研究都尚未明确其真正的作用机制，对于cdh23的研究正逐渐成为研究老年性耳聋病因机制的焦点。

1.2.2 ahl2基因 2002年，Johnson和Zheng又定位了第二个与老年性耳聋相关的基因座位——ahl2[14]，在5号染色体，D5Mit309。他们发现ahl2可能是造成NOD/LtJ和C57BL/6J鼠出现早发性听力损失的主要原因。但在另外三种伴有早发性听力损失的鼠系与NOD/LtJ鼠进行回系杂交的后代中并没有发现ahl2对耳聋表型统计意义上的重要作用。因此，对于ahl2与老年性耳聋的关系仍待更多、更深入的研究[4]。

1.2.3 ahl3基因 2004年Nemoto等发现在小鼠17号染色体一个与老年性耳聋有关的新基因座位，定位在D17Mit119附近，命名为ahl3基因[16]。推测ahl3基因在迟发性听力损失中起作用。目前，在鼠的基因数据库中，尚未发现17号染色体的任何与耳聋有关的候选基因，因此对于ahl3基因的身份和功能的确定，将有助于对老年性耳聋耳蜗退行性改变分子机制的阐明[4]。1.3老年性耳聋与主要组织相容性复合体(MHC) Bern-stein在14个有血管纹型老年性耳聋患者中发现有MHC的B8/DR3的患者百分比增加，尤其是A1/B8/DR3单倍体更多见，提示在血管纹型老年性耳聋患者中B8/D R3抗原发生率明显增加。推测这种疾病相关基因可能就在MHC之内或与MHC相联系。同时指出B8位点，DR3位点本身并不引起疾病，而当两基因密切联系时，则增加对老年性耳聋易感性。B8/DR8抗原与免疫系统活动状态的变化相联系。这种免疫失调节，可导致产生蛋白抗体，循环免疫复合物，免疫复合物清除能力下降及T细胞功能抑制[16]。

1.4 老年性耳聋与其他非综合征性耳聋 老年性耳聋的典型临床表现为逐渐加重的双侧对称性感音神经性聋，以高频听损为主，逐渐累及中低频，多伴高调耳鸣及言语识别力下降。这一表型与目前报道的一些非综合征性耳聋(non-syndromichearing impairment,NSHI)极为相似，如 DF2、NA2[17]、DFNA5、DFNA20/26[2]等。提示这些NSHI的基因应该是老年性耳聋很好的候选基因[2,4]。

1.5 老年性耳聋的其他机制研究进展

1.5.1 衰老与老年性耳聋 目前认为衰老的机制主要有以下三种：①端粒末端转移酶假说[18]：认为细胞衰老的分子基础就是端粒长度的缩短与端粒酶活性之间的平衡关系；②分化紊乱假设[19]：认为衰老是一种正常基因的活性停止及损害细胞功能的基因系统活化的结果；③膜假设[20]：认为老年化与细胞保护机制有效性的下降及修复机制的衰退有关，这种生化和代谢的紊乱进展性积累，造成细胞老化直至死亡。同时在细胞衰老的过程中，氧自由基堆积，不仅直接损伤耳蜗组织，引起耳蜗功能下降，而且作用于螺旋神经节细胞、血管纹细胞等造成相应的细胞功能下降。在衰老的组织中，细胞色素C氧化酶活性下降，线粒体功能受损，耳蜗组织能量产生缺乏，听觉传导能量不足，导致耳聋的发生。近年来研究者还发现褪黑素[21]、胸腺素[22]、谷氨酸脱梭酶与老年性耳聋均可能存在一定关系。

1.5.2 其他因素 老年性耳聋是遗传因素与环境因素共同作用的结果。经过多年的研究认为老年性耳聋除了前面所写的因素外，还与噪声、吸烟、慢性疾病如高血压、糖尿病、动脉硬化、高脂血症等、耳毒性药物、饮食习惯、社会心理因素、免疫功能等有密切关系。

2 病理改变

1993年Schuknecht Gacek[23]将老年性耳聋的组织病理分为四种类型：①感音性老年性耳聋：以毛细胞损伤为主，表现为高频听力下降；②神经性老年性耳聋：以螺旋神经节和听神经纤维萎缩减少和退行性变为特征，主要表现为言语识别下降；③血管纹性(代谢性)老年性耳聋：以血管纹萎缩为特点；④传导性老年性耳聋：以基底膜的弹性减退为特征。后来研究发现许多老年性耳聋并不是单纯的某一类型，而是几种类型的综合表现。还有些老年性耳聋并没有形态学的表现，考虑为细胞功能的损害，因此又增加了混合型和未定型。Katsarkas等(1986)研究了1100例50岁以上的耳聋患者，发现只有大约50%能够符合Schuknecht的分类，其他人多为混合型。对老年性耳聋患者颞骨病理检查结果发现，耳蜗所有回转的外毛细胞都有萎缩，内毛细胞仅在基底回发生萎缩。神经节细胞和神经纤维的变性也主要涉及基底回。还发现基底膜钙化，螺旋韧带和血管纹萎缩。

2.1 感音神经性老年性耳聋 包括感觉性和神经性两类，表现为言语识别率下降，纯音听阈可以不变。Hequembourg等对C57BL/6老鼠进行耳蜗组织病理检查，发现毛细胞和神经元的退化模式有两种：一种在耳蜗底部，外毛细胞和内毛细胞随着年龄的增长，弥漫性地从底周向顶周减少，神经元的减少发生在内毛细胞减少以后；一种在耳蜗顶部，从中周到顶周选择性的外毛细胞减少，还伴随有细胞质融合和脱髓鞘[24]。Pauler等报道了在老年性听力损失患者中普遍发现有螺旋神经节细胞的减少且通常伴纯音听力下降[25]。

2.2 血管纹性老年性耳聋 也称代谢性老年性耳聋，此类患者的听力曲线多为平坦型，言语识别率常保持正常，早在1964年Schuknecht就描述了血管纹萎缩和功能下降是老年性听力损失的一个普遍的病理改变，当血管纹总的损害面积超过30%时，就可以出现平坦型听力曲线。血管纹的萎缩通常发生在耳蜗中周和顶周，但是也可以发生在底周，因为内淋巴液在蜗管内是连续的，这些变化引起了整个耳蜗Corti器功能损害[26]。Gratton进一步证明了微血管系统的变化与血管纹的萎缩有关系[27]。而Schuknecht等认为基因因素是血管纹退化最主要的原因。

2.3 传导性老年性耳聋 虽然目前对老年性听力损失的耳蜗病理生理了解很多，但是中耳结构、功能的变化对老年性听力损失的作用还知之甚少。有研究表明，随着年龄的增长听骨关节的连接处和中耳肌肉的收缩紧张度变差，鼓膜血运变差，弹性降低，纤维层硬度增加。

Gratton等在年幼的(4～5周)和年老的(大于 4个月)的Brown-Norway老鼠身上测试鼓膜的敏感性和反应速度[28]。数据表明在低频率(0.39～8.5 kHz)，年老动物的鼓膜敏感性和反应速度有轻微的下降，而在高频(8.5～32.0 kHz)，年老动物有明显的低反应；Saunders等发现老年鼠鼓膜脐周边的鼓膜变薄，胶原质含量较年幼的老鼠有明显的下降[29]，Rosowski等在研究中提到老鼠组之间的差异是因为基因对老年中耳系统的影响所致[30]。以上这些变化可能是声音传导通过老年鼓膜发生变化的基础。

3 临床研究

3.1 诊断 老年性耳聋分为生理性和病理性。主要通过询问病史、症状及各项主客观听力测试来获得，近年来国内外均有学者报道使用高频测听与畸变产物耳声发射来筛查老年性耳聋的早期变化。1963年Solima在埃及杂志上首先提出了高频测听的概念。但直到20世纪80年代随着高频耳机的输出功率的改善，才逐渐实现了真正的高频范围的测听。我国20世纪90年代初开始这项工作，在老年性耳聋早期诊断中的应用也逐渐被研究者们所重视[31]。已有报道证实老年性耳聋患者早期听力学改变为高频听力下降[32-33]，国内王越等的研究也证实该技术可发现常规纯音测听无法查知的亚临床听力障碍，在老年性耳聋发病的预测及早期诊断中具有一定价值[34]。

畸变产物耳声发射反映了耳蜗外毛细胞功能。Parham利用ABR和DPOAE对2～20个月的C57BL/6J小鼠进行听力学监测，发现随年龄增长，ABR阈值增高，最初表现为高频听阈增高，后来中低频听力也进行性下降[35]。同时随着年龄增长，DPOAE检出率下降、幅值降低，I/O曲线斜率变大。很多国外学者进行的有关DPOAE的研究报道也得出同样的结论。Nieschalk利用DPOAE对20例老年性耳聋患者进行耳蜗高频区功能监测，发现老年性耳聋患者听力损失越重，DPOAE检出率、幅值越低，检测阈越高，与正常耳相比，I/O曲线斜率越大[36]。Namysłowski等发现青年人DPOAE全频段幅值明显高于老年人[37]。

老年性耳聋的诊断是一个除外其他疾病以后才能下的诊断。耳科医生必须与内科医生合作，确定诊断。如果听力检查发现纯音听阈与言语识别分离，重振阴性，ABR检查Ⅰ～Ⅴ波间期延长，或者另外伴有前庭症状，很难马上下老年性耳聋的诊断。如果听力学检查没有特殊性，应该请内科医生排除心血管，代谢，内分泌等方面的高危因素。

3.2 治疗 老年性耳聋患者听觉器官的退行性改变具有不可逆性，目前尚无有效的治疗药物。治疗的目的是延缓老年性耳聋的进程。主要的治疗原则是处理可能与老年性耳聋相关的内科疾病如高、低血压，糖尿病，肥胖，高血脂，甲状腺功能低下，肾脏疾病等，适当使用能量合剂、血管扩张剂、维生素E和维生素D、微量元素(如锌、铁)等，对延缓老年性耳聋发生有一定作用。2000年Seidman等应用抗氧化剂喂食老年大鼠，有效地延缓了老龄大鼠听力下降，个别实验组听力还得到改善[38]。有研究发现，葡萄籽提取物低聚原花青素(OPC)对大鼠老年性耳聋的发生具有延缓作用，为临床应用OPC预防和治疗老年性耳聋提供了依据[39]。

目前正确使用助听器是改善老年人交流困难、减少障碍的主要办法。助听器把声音放大到患者听得见，而且感觉很舒适的程度，同时不能超出患者对强声的不适阈。可是助听器仅仅对部分老年性耳聋患者有效。长期以来，老年人使用助听器面临的最大问题是如何在不同的聆听环境里轻松地理解言语。数字仿生技术的出现提供了解决这个问题的最佳手段。各种听觉辅助装置对老年人也有作用，可以提高特定环境中的交流能力，如电感线圈、磁感应、红外线、蓝牙等，尤其是无限调频系统(FM系统)已经开始被广大老年人接受和使用[40]。

多导人工耳蜗植入是否适合于老年性耳聋的治疗目前还存在争议。争议的焦点在于耳蜗植入仅能替代耳蜗功能，而老年性耳聋患者听觉系统的病理改变不但涉及内耳，还累及听神经纤维和听觉中枢。近年来有限的临床经验表明，绝大多数老年性耳聋患者经人工耳蜗植入后获得了良好的听力和言语识别率[41]。提示对使用助听器无效、能耐受全麻手术、有条件接受术后康复训练的老年性耳聋患者，可以考虑进行耳蜗植入手术。美国霍普金斯医院的研究者利用数据统计模型来确定和评价人工耳蜗植入后的效果，发现对于65岁以上的患者而言，年龄增长对耳蜗植入后词语的辨别能力几乎没有任何影响。而听力损失的严重程度和患者的语言能力是决定人工耳蜗植入手术是否成功的重要因素。因此，老年性耳聋患者不要因为年龄大而放弃考虑人工耳蜗这个有效的听力康复手段。

对于未来老年性耳聋的治疗，更多的应该依靠基础研究的进展，而不仅仅是改善症状。在未来，一个可能的治疗策略就是基因治疗。最近，一个非常值得期待的基因治疗试验已经完成，通过介入一种基因Math1，这种基因在耳蜗毛细胞的生长中非常重要，它能导致毛细胞的再生。更令人激动的是，在小鼠模型中，通过试验已经得到了听功能的恢复[42]。同时对不同给药方式也进行了研究，比如通过渗透性的迷你泵灌注直接显微注射入耳蜗，或通过转基因载体注入圆窗[43]。相似的方法也可以应用于一些药物的治疗[44]，如抗氧化剂[45]、生长因子[46]等。

另一种可能的治疗策略就是干细胞的移植[47]。已有研究证明将神经干细胞移植入新生小鼠的耳蜗后可以存活，并且具有毛细胞的形态学和位置特征，在耳蜗环境中适应良好。同时，移植入成年乳动物内耳的干细胞和胚胎神经元可以存活、分化、在听觉系统中产生神经反射[48]。Rovolta已经成功通过老鼠胚胎细胞产生出内耳祖细胞，将能分化出毛细胞及其他内耳细胞[49]。所有这些基础研究成果意味着在不久的将来老年性耳聋患者将有一种新的治疗方法。

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Research Progress ofPresbycusis(review)

MIAO Yan.China Rehabilitation Research Center for Deaf Children,Beijing 100029,China

Presbycusis relates to many factors,such as genetic,metabolism,aging.There was no effective treatment at present.This article reviewed the fundamental research and rehabilitation of presbycusis.

presbycusis;pathogenesis;genetic research;extended-high frequency;audiometry otoacoustic;review

[本文著录格式]苗艳.老年性耳聋的研究进展[J].中国康复理论与实践,2012,18(6):554-557.

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.06.016

中国聋儿康复研究中心听力门诊部，北京市100029。作者简介：苗艳(1973-)，女，江西临川市人，硕士，主治医师，主要研究方向：听力学、听力康复。

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1006-9771(2012)06-0554-04

2012-02-13)

·基础研究·