HBx与肝癌转移浸润的相关性

庄 海 李长福

（遵义医学院生物化学与分子生物学教研室，贵州 遵义 563000）

我国大约有4/5的肝癌患者同时也是乙肝病毒感染者，因为乙肝病毒（HBV）的DNA进入肝细胞可增加宿主基因的不稳定性，从而干扰或启动对细胞生长和变异有重要作用的基因表达。HBx基因是HBV四个基因组中最小的一个，可激活多种基因。使Src、Ras和Jun等激酶参与细胞增殖、有丝分裂、分化、运动及恶性转化等生理病理过程。HBx蛋白是一种由HBx基因编码的蛋白，具有强大的反式激活能力，参与细胞周期、基因转录的调控等，还能参与病毒的复制、宿主基因的表达和调控、蛋白质降解及细胞信号转导等过程。x基因作为HBV的功能基因，在肿瘤的转移和浸润过程中发挥了积极的作用。

1 HBx增强缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）介导的VEGF的表达

血管内皮生长因子（VEGF）是HIF-1α的重要调节对象，其主要功能是促进血管生成，然而肿瘤血管的增生是恶性肿瘤生长、浸润和转移的重要病理基础。在恶性肿瘤细胞中，由于HIF-1α的高表达可上调VEGF的表达，从而促进肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供更多的氧耗和营养物质的输入，提高肿瘤细胞的增殖能力，促进肿瘤细胞浸润、转移[1]。人类的vegf基因全长28kb，编码VEGF的cDNA基因长14kb，VEGF主要分布于人和动物体内的大脑、肾脏、肝脏、脾脏、胰腺和骨骼等器官和组织中，正常成人体内维持在一个较低水平，只有在生理需要或病理的情况下，如胚胎形成、骨骼生长及肿瘤形成的过程中才会出现VEGF的过度表达[2]。目前研究者发现，VEGF的家族成员包括5种类型：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（Placenta growth factor，PLGF）[3]。而VEGF受体（VEGFR）也有5种，其中3种属于酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)型，VEGFR-1、VEGFR-2，主要在血管内皮细胞内表达，VEGFR-3主要分布于淋巴管内皮细胞，通过与相应配体特异性结合发挥作用[4]。HIF-1是一种碱性螺旋-环-螺旋蛋白，由α和β两个亚基构成[5]，α亚基作为其功能亚基调控着vegf的表达，而α亚基在泛素蛋白激酶系统的作用下易被降解[6]，HIF-1α还可以诱导某些作为抗凋亡因子使细胞抵抗凋亡能力增强的基因的表达，或使其他有关糖酵解、糖原生成的酶的转录活性增加，使肿瘤细胞增殖活性增加，易于侵润和转移。细胞持续性高表达HIF-1α，一方面可使细胞抵抗凋亡，另一方面VEGF也有抵抗凋亡及促进转移的能力。HIF-1α和VEGF在抵抗细胞凋亡方面起了协同作用，共同促进恶性肿瘤的进一步发展[7]。HBx可以通过激活有丝分裂原蛋白激酶途径增强HIF-α的转录活性，而在vegf基因序列上有一段缺氧反应原件（HRE）结合区域，HIF-1能与HRE结合调控vegf的转录及表达[8]，而磷酸化的HIF-α通过Ras/Raf/MEK-p42/p44等信号通路增强了vegf的转录活性功能[9]。研究表明，表达HBx的细胞可以使细胞间纤维蛋白的粘附能力降低，介导依赖CD-44表型的细胞的转移及浸润[10]，表达HBx的肝癌细胞能上调VEGF的表达，而血管内皮细胞的生长及纤维蛋白的粘附能力的下降为肝癌的转移提供了良好的微环境[11]。研究显示HBx可以与RNApolⅡ/TFⅡB复合体、RNApolⅡ/TFⅡH及TATA-连接蛋白结合结合[12-13]，但HBx并不能直接与DNA结合而是与核转录因子或者作用于胞浆的信号转到通路，达到激活转录的目的，因此，HBx的反式激活作用可能会增强下游VEGF的转录活性。

2 展 望

肿瘤细胞的早期转移、浸润等生物学行为，使得肿瘤的临床治疗成为当今难以攻克的课题，肝癌也具备大多数肿瘤的生物特性，其发生与HBx有非常重要的相关性，且HBx作为HBV的功能基因，参与了很多肿瘤的生物学行为，包括促进VEGF的表达，这些细胞因子都与肿瘤的转移浸润息息相关，所以针对HBx靶向治疗也成为当今治疗肝癌研究的重点。

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