心肌梗死后室性心律失常发生机制的新进展

刘爱波 吴新华*

（大理学院附属医院，云南 大理 671000）

室性心律失常（VA）是心肌梗死（MI）后的严重并发症，常可导致血流动力学紊乱，甚至引起心脏性猝死，积极治疗VA对患者的预后有重要意义。目前临床现有的4大类抗心律失常药物，对VA的治疗效果并不十分理想，而新药的研究开发进展缓慢，其原因是人们对VA发生机制的认识仍有限，揭示VA的深层机制、寻找新的作用靶点，是研究开发抗心律失常药物的关键点。近年来关于VA发生机制的研究，取得了很大的进展，电重构、神经重构、细胞因子和基因表达，都对MI后VA的发生有着重要的作用，本文对MI后VA发生机制的新进展做一个综述。

1 电重构

心律失常的发生通常是由心脏电活动的异常造成的。心脏的电活动是由离子通道和膜蛋白控制的。MI后心肌细胞缺血缺氧，可导致心肌细胞膜上离子通道的活动异常，从而形成电重构，引起心律失常的发生。Danik等[1]利用基因工程小鼠研究发现：条件性敲除小鼠缝隙连接蛋白43（Cx43）基因后，其Cx43表达下降到能使其传导速度减慢为对照组的50%时，才能增加其诱导产生VA的易感性，反之（未到对照组的50%）则不能诱导产生VA。该研究提示了Cx43表达下降的程度，对诱导VA的发生具有重要的影响。因此，MI后心肌细胞之间Cx43分布的改变，引起的心室电重构，是导致MI后出现VA的原因之一。

2 神经重构

Cao等（2000年）研究发现，MI后可以导致梗死区交感神经出现再分布和超分布的现象，称为“交感神经重构”。并且，还发现MI后心肌梗死区及其周围神经纤维迅速消失，4天出现再生，3个月内神经再生最明显。有研究表明[2]，在小鼠的MI模型中，研究了交感神经生长的空间分布情况，以及随时间的变化情况，AIM后3个小时内生长相关蛋白-43（GAP43，为神经萌芽的标志）阳性神经纤维密度开始增加，1周左右神经生长最明显，2个月后开始下降。GAP43阳性神经纤维分布，在心脏中是不均匀的，正常对照小鼠的心外膜比心内膜有更多的GAP43阳性神经纤维，而且MI后诱导的神经生长，在心外膜中更加明显，梗死周边区的GAP43阳性神经纤维也比梗死边远区更多。此外，酪氨酸羟化酶（TH，为交感神经的标志）阳性神经纤维密度也增高，与GAP43阳性神经纤维分布基本一致。因此，可以说明MI后存在交感神经重构的现象。目前已证实，β受体阻滞剂能够改善心脏交感神经重构，减少VA的发生。综上所述，MI后存在交感神经重构，而神经重构促进VA的发生。

3 细胞因子

AMI是急性炎症过程，C反应蛋白（CRP）是一项反映机体炎症反应的敏感指标，而炎症反应可能是诱发心律失常的原因。CRP可活化单核细胞和粒细胞的CRP受体，通过直接（浸润、聚集）或者间接作用产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、内皮素（ET）等细胞因子。

3.1 ET

由病变心肌所释放，可介导心肌缺血性损害及心律失常发生的病理过程。Horkay F等（2000年）研究发现，ET有致心律失常性，第一个内皮素受体拮抗剂bosentan，可阻断ET受体以对抗心律失常，在猫及大鼠结扎冠状动脉前降支模型中，反义寡核苷酸及内皮素拮抗剂BQ610，可以剂量依赖性抑制室性心动过速（VT）及心室颤动（VF）。AIM后ET增多，可发生VA，ETA拮抗剂BQ123，可以抑制心梗后，24h内的VT/VF发生，并降低梗死心脏各位点间的复极差异[3]。

3.2 （TNF-α）

是人体主要的致炎性细胞因子，它主要由巨噬细胞分泌，心肌组织自身也能表达一定量的TNF-α，尤其在心肌缺血后表达增加。1999年，Fernan-Cobo等研究发现心脏Cx43的表达受炎症因子调控，TNF-a通过下调Cx43基因启动子的活性，而引起Cx43的表达减少。MI后常出现严重的VA，研究[4]发现，AIM患者血浆TNF-α水平与VA发生呈正相关，在MI早期心肌组织中，能检测到TNF-α的表达，并验证了TNF-α 能引起体外大鼠心脏VA的发生。TNF拮抗剂可特异性地与TNF-α结合，阻断其与细胞表面的TNF-R相结合，从而减少或抑制TNF-α发挥生物学效应。有研究[5]发现，TNF拮抗剂能明显降低大鼠，AIM后VA的发生。近期有研究进一步表明，大鼠AIM时，心肌表达的TNF-a能促进VA的发生[6]。

4 基因表达

4.1 microRNA （miRNA）

是调节基因表达的关键因子。动物实验证明，miRNA-1（miR-1）和miRNA-133 （miR-133） 在心肌组织表达量最为丰富，能够调节心肌的增殖和分化，miR-1的表达增加或者miR-133的表达减少能促使细胞凋亡，反之，促进细胞的生长，并且影响心肌细胞的传导[7]，故与各种心律失常的发生关系密切。研究发现，MI后在梗死组织发现miR-1的表达增高，容易导致心律失常的发生[8]。

4.2 Yang等[9]发现，冠心病患者miR-l表达水平比正常人高2.8倍。应用大鼠实验性心肌缺血模型，12h后缺血区miR-1表达量，比正常对照组高2.6倍，而非缺血区却没有变化，在正常大鼠心脏中，过度表达miR-l，可以增高心律失常的发生率。因此，miR-1有望成为调控心律失常的新靶点，应用在体转染技术，将miR-1特异性反义寡聚（脱氧） 核苷酸（AMO-1）导入缺血心肌时，能逆转miR-1的抑制作用，增加GJA1和KCNJ2的表达，从而减少心律失常的发生[9]。由此可知，miR-1在MI后心肌中表达增高，与VA的发生可能有关。

5 总结与展望

MI后VA的发生是多种结构共同参与的结果，但电重构是VA发生和维持的基础，而神经重构、细胞因子和基因表达的改变，能够促使VA的发生。明确VA的发生机制，能够给VA的治疗提供方向，能够给抗室性心律失常药物的开发提供切入点。尤其近年来，在miRNA 的发现，为心律失常发生的分子机制，提出了一个新的观点，可以通过调节miRNA的表达，来治疗多种心肌疾病，为心律失常的治疗靶点，打开了新的窗口，将为开发新的抗心律失常药物提供切入点。

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[9]Yang B,Lin H,Xiao J,et al.The muscle-specific microRNA miR-1 regulates cardiac arrhythmogenic potential by targeting GJA1 and KCNJ2[J].Nat Med,2007,13(4):486-491.