来曲唑促排卵的研究进展

林春莲

来曲唑促排卵的研究进展

林春莲

近年研究表明，来曲唑可有效用于促排卵。该药通过抑制芳香酶的活性，阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素的转化，从而影响了雌激素的生物合成，降低体内雌激素水平。来曲唑半衰期短、促排卵效果好，对子宫内膜、宫颈黏液影响小，对胎儿无明显致畸作用。在辅助生育方面有很好的应用前景。

来曲唑;促排卵;芳香化酶抑制剂

来曲唑(LE)是第三代芳香化酶抑制剂，可促进卵泡的发育以及排卵，具高亲和力、副作用小、半衰期短、强效等特点，被广泛用于雌激素依赖性疾病。从1999年首次将LE用于不育妇女的促排卵治疗以来，大量文献报道其在促排卵方面具有一定优势［1］，有望取代克罗米酚成为新的一线促排卵药物。

1 促排卵作用机制

来曲唑诱导排卵机制目前尚不清楚明了，大多认为可能有中枢性和外周性两种机制。中枢性：芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶的活性，减少了雌激素的生物合成，降低了血清雌激素水平，通过负反馈作用，促使垂体分泌卵泡刺激素(FSH)增多，刺激卵泡发育。外周性：卵巢内雄激素水平增高可以促进卵泡FSH受体的表达，使卵泡对FSH的敏感性增强。另外，卵巢内雄激素水平增高还可以促进胰岛素样生长因子(IGF-1)的分泌，IGF-1会与FSH产生协同作用，促进卵泡生长发育。在哺乳动物体内，睾酮(T)可以增强卵泡内FSH受体的表达，促进卵泡早期发育，促进排卵。

2 来曲唑促排卵的特点及临床应用

2.1 对子宫内膜及宫颈粘液影响

LE作为芳香化酶抑制剂，可以降低机体雌激素水平，具有不拮抗雌激素的作用，因而不减少体内ER的数目，对雌激素的靶器官不会产生不良的影响。同时半衰期较短，停药后可以迅速恢复雌激素的分泌，并作用于生殖系统各组织，使宫颈黏液性状良好，有利于精子穿行，在卵泡发育晚期，子宫内膜充分生长、发育正常，为胚胎种植创造良好的条件。对使用LE促排卵周期与自然周期的研究发现，两者的内膜厚度相比较无差别，但使用LE促排卵周期的子宫内膜表面出现了更为丰富的吞饮泡［2］。在研究不同用药方案治疗不明原因引起不育的效果比较中发现，来曲唑用药剂量少，在对宫颈粘液及子宫内膜的不利影响方面明显优于枸橼酸氯米芬(CC)。LE能明显改善宫颈粘液评分，优势卵泡分泌产生的雌激素可以顺利通过宫颈及子宫内膜。使用来曲唑组有排卵者子宫动脉血流阻力明显降低，流速增高明显，围排卵期和黄体中期子宫供血丰富，从而保证了子宫内膜的正常发育，为胚胎的着床提供适宜的环境。

2.2 促排卵效果

由于LE的半衰期短，且不消耗子宫内膜雌激素受体，故中枢反馈机制是健全的。当卵泡发育启动后，对下丘脑-垂体的负反馈起作用，抑制卵泡刺激素的释放，进而导致小卵泡的闭锁。因此在大多数情况下，LE仅选择一个优势卵泡发育成熟并排卵，从而有效地避免了多胎妊娠及OHSS的发生。

Cortinez等［2］对使用LE促排卵周期和自然周期进行对比研究，结果发现前者的排卵数目和成熟卵泡直径明显大于后者。在控制性超促排卵加人工授精(IUI)中联合使用LE，成熟卵泡数目增多，但明显地减少周期所需的FSH剂量。国内对LE和CC的促排卵效果进行研究，结果显示，二者的妊娠率差异不显著，但是hCG注射日的子宫内膜厚度，使用LE的优于CC［1］。李晓丹等［3］使用LE和hMG对 CC抵抗的患者进行促排卵研究，结果显示，前者单个优势卵泡的发生率明显高于后者，其成熟卵泡数显著低于后者，在hCG注射日两者的子宫内膜的厚度、血清E2、T水平均无明显差异。LE用于促排卵治疗可以促使单个卵泡发育，并且妊娠率高，大大降低了发生流产、多胎妊娠及异位妊娠的机率。

3 LE的生殖及胚胎毒性

第三代芳香化酶抑制剂LE促排卵作用较为温和，其生殖及胚胎毒性在动物试验有相关的报道，但是对人类的影响尚未有明确的报道。Bhatnagar等［4］研究显示：在成年大鼠中，LE会使大鼠的卵巢周期受到严重的破坏、血清E2水平下降，同时，LE能够使大鼠子宫重量呈现剂量依赖性地减轻。而未成年大鼠中，LE可有效地抑制因雄烯二酮诱导的子宫肥大。这些结果表明LE对芳香化酶的高效性和高选择性，可使雌激素水平明显降低。从孕6～17 d，每天给予不同剂量LE，结果显示孕鼠口服LE剂量大于0.003 mg/kg会导致胎鼠的畸形，并对母鼠产生毒性作用［5］。因此，使用LE可能会影响胎仔的发育、增加畸形发生率以及孕鼠的妊娠结局。Gerardin等［6］发现对孕21～22 d的孕鼠每日给予来曲唑1 mg/kg，其雄性胎鼠体型、睾丸体积重量及睾丸下降时间与正常的相比均正常，但是其精子数量减少，与雌鼠交配率下降，达到了24%。Forman等［7］比较了自然周期、CC治疗周期和LE治疗周期分娩的婴儿，结果发现LE与自然周期分娩的胎儿平均体重无明显差异，但LE组和自然周期的胎儿平均身长、平均体重均比CC组的高，CC组和LE组在孕龄与先天畸形率方面均无显著差异。上述研究结果表明，孕期应用LE可能增加胎儿畸形率，影响胚胎生长发育，孕期应尽量避免使用LE。由于LE试用于促排卵治疗时间尚短，目前尚无该药的生殖/遗传的流行病学资料;根据上述资料可以初步认为：卵泡早期短期应用LE促排卵治疗应该不会影响胚胎生长发育，不会增加胎儿的畸形率。

4 应用前景

第3代高选择性芳香化酶抑制剂来曲唑是辅助生育中应用的新药。研究表明，在临床工作中应用来曲唑诱导排卵已经取得一定的疗效。LE在降低OHSS发生、增加妊娠率方面比CC和其他促排卵药物有一定优势。随着芳香化酶抑制剂来曲唑在促排卵中地位日益显著，以及基础和临床研究的进一步深入，来曲唑的应用前景会更加广阔。

［1］耿蔷，全松，郭遂群，等.来曲唑等4种促排卵药物用于宫腔内人工授精的疗效.比较实用妇产科杂志，2011，27(3)：187-190.

［2］Cortinez A，Carvalho ID，Vantman D，et al.Hormonal profile andendometrial morphology in letrozole-controlled ovarian hyperstimulation in ovulatory infertile patients.Fertil Steril，2005，83(1)：110-115.

［3］李晓丹，田玉燕，徐素欣，等.来曲唑用于多囊卵巢综合征促排卵疗效观察.中国妇幼保健，2008，23(17)：2365-2366.

［4］Bhatnagar AS，Hausler A，Schieweck K，et al.Highly selective inhibition of estrogen biosynthesis by CGS 20267，a new non-steroidal aromatase inhibitor.J Steroid Biochem Mol Biol，1990，37(6)：1021-1027.

［5］Fontana PG，Leclerc JM.Contraindication of femara(letrozole)in premenopausal women.Health Canada，2005，11(17)：1-3.

［6］Gerardin DC，Pereira OC.Reproductive changes in male rats treated perinatally with an aromatase inhibitor.Pharmacol Biochem Behav，2002，71(1-2)：301-305.

［7］Forman R，Gill S，Moretti M，et al.Fetal safety of letrozole and clomiphene citrate for ovulation induction.J Obstet Gynaecol Can，2007，29(8)：668-671.

钦州市科学研究与技术开发计划(项目编号：20114203)

535000 钦州市妇幼保健院生殖中心