中药汤剂掩味技术探讨*

李学林，张杏芬，刘瑞新

(1.河南中医学院第一附属医院药学部，河南郑州450000;2.河南中医学院药学院2010级硕士研究生，河南郑州450008)

药物的口感是影响病人服药顺应性的重要因素。在制药工业中，掩味的目的在于防止、降低不良口味而提高病人服药的顺应性［1］。现代研究表明，甜、酸、咸、苦、鲜是人类5种基本的味觉［2］，其中苦味是最让人难以接受的，然而大多数味觉不佳的活性药物成分都是苦味的［3］。如何使这些具有活性的苦味成分在药品中保存，且味道又能被患者所接受，就成了一个重要课题。目前，药物掩味研究集中在口含片等固体制剂和某些液体制剂方面，而中药汤剂的掩味研究相对薄弱。另外，口尝评价技术作为药物掩味方面的重要环节，其新兴技术如味觉指纹分析技术的出现使得对掩味效果的评价量化和客观化成为可能。

1 苦味的形成原理

苦味的形成原理是:分布于味蕾的味觉细胞顶部微绒毛上的苦味受体蛋白与溶解在唾液中的苦味质结合后活化，经过细胞内信号转导，使味觉细胞膜去极化，继而引发神经细胞突触后兴奋，兴奋性信号经过一系列传导到达大脑中央后回最下部的味觉中枢，最终经过神经中枢的整合产生苦味感知［4］。从苦味形成原理可将掩味技术分为两大类:通过改变味蕾对苦味的敏感程度掩味和通过降低与味蕾接触的药量或药物浓度掩味。

2 中药汤剂苦味特点及掩味技术要求

中药的不良气味和滋味繁杂。《中国药典》2010版一部收载的629种单味药材或饮片中，其性状项下的气、味有近40种。就化学成分来说，中药具有多样性和复杂性［5］，中药在炮制、配伍、制剂(煎煮)等过程中，各成分之间发生水解、聚合、氧化、还原等反应产生新物质。就苦味而言，中药的苦味强烈而持久，且不同中药致苦机理不同。

根据中药汤剂的特点，其掩味需满足以下要求［6］:①中药的口尝味改变而功能味不变。有人用NaCl作为抑苦剂，虽然从功能味的角度符合中医以咸(属水、归肾经)克苦(属火、归心经)，但此改变了药性归经，不宜提倡。②化学性质稳定，不能与药物发生反应，不能改变药物疗效，不能增加毒副作用。③理想的掩味技术应仅对苦味有抑制作用而不影响其他的味觉，即对苦味有较高的专一性。④理想的掩味技术应对不同的分子产生的苦味具有普遍适应性，即对不同的苦味分子没有过高的选择性。⑤因中药产生苦味的机理各不相同，中药的苦味程度也不相同，因此掩味技术的抑苦原理应多种多样。⑥所用成本应经济合理，符合实际生产需求。

3 中药汤剂苦味掩味方法与技术

3.1 改变味蕾对苦味的敏感程度

通常的掩味3部曲为抑苦、增甜和加香。抑苦是通过各种苦味抑制剂［7］从根本上抑制苦味感觉的产生。增甜是指加入甜味剂等增加甜味、鲜味等，通过强化美味刺激而弱化恶味感受。加香是指加入芳香剂，通过强化嗅觉刺激而弱化不良味觉刺激。此3者中，抑苦是根本和关键，而增甜与加香是辅助和强化。中药大多苦度较高，单靠加入甜味剂和芳香剂无法从根本上达到掩味的目的，反而可能使汤剂的味道更加五味杂陈;此外，味蕾对甜味和苦味的的感受区是不同的［3］。因此，研究安全、高效、普适、稳定、廉价的苦味抑制剂及其掩味规律是关键［6］。

3.1.1 苦味抑制剂

这里的苦味抑制剂是一个相对广义的概念，包含多种作用原理或途径，如麻痹味蕾、提高苦味感受阈值、阻止苦味受体与苦味剂的结合、切断信号传导掩盖苦味、竞争苦味受体等。①苦味阻滞剂。苦味阻滞剂是通过与药物竞争苦味受体或阻断向大脑发送苦味信号而达到掩味目的［8］。近年来，研究人员已经开发了20余种掩盖药物不良味觉和具有全新作用机制的苦味阻滞剂，而天然苦味阻滞剂是我们的优先选择［8］，如:苯乙烯酸衍生物(如咖啡酸、阿魏酸)、AMP及其类似物、磷脂酸和蛋白－磷脂酸复合物等。其中“AMP使良药不再苦口”［8］被选为2004年世界科技十大事件之一。另外，Nakamura等［9］考察了抑制奎宁苦味的多种物质，发现磷脂酸和丹宁酸在极低浓度(10 g/L磷脂酸和0.5 g/L丹宁酸)下便可抑制苦味，与高浓度蔗糖和阿斯巴甜的掩味效果相当。②麻痹剂。使用具有局麻作用的掩味剂，暂时性麻痹味蕾上的味觉细胞，可提高苦味感受阈值，降低对苦味分子的感受性，从而达到掩盖苦味的作用。如薄荷脑或薄荷油可以麻痹味觉细胞，达到掩盖苦味的效果［10］。丁香油的香辣味道可轻微地麻痹味蕾，降低味蕾对药物味道感受的灵敏度，尤其是镇痛药、祛痰药、止咳药和缓解充血药［11］。③胶浆剂。胶液具有黏稠、缓和的性质，能延缓药物的释放，控制药物向味蕾的扩散，从而干扰味蕾对药物的感受，因而能矫味、降低药物的刺激性。胶浆剂主要用于混悬液中，在实现掩味目的的同时，也可实现溶液的增稠和药物的助悬，使药物分散均匀。常用的胶浆剂有淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、琼脂、明胶、阿拉伯胶及西黄芪胶等。

3.1.2 甜味剂

甜味是人们最喜爱的味觉刺激之一。添加甜味剂，增加对甜味的感应，混淆大脑味觉，能在一定程度上掩盖药物的苦味。甜味剂的添加不会改变中药复方汤剂煎出液的有效成分，能够有效保持中药复方汤剂的疗效，在使用上具有一定的可行性。糖浆剂型的广泛使用就是很好的证明［12］。甜味剂包括天然、合成两大类。天然甜味剂中蔗糖和单糖浆应用最为广泛。合成甜味剂有糖精钠、阿斯巴甜等。阿斯巴甜的甜度是蔗糖的150～200倍，且可有效地降低热量，对糖尿病、肥胖症患者非常适用。糖类甜味剂的摄入会引起人体血糖浓度过高，且糖类甜味剂具有较高的热卡，因而人们对服用含有糖类物质有所顾忌。因此，非糖类、低热卡甜味剂的开发已引起人们的日益重视。近年来，从热带雨林植物中提取出的6种甜味蛋白和1种矫味蛋白，不仅具备了传统的甜味剂的诸多特点，并且具有无毒、甜度高、热量低、不引起龋齿以及可供糖尿病人食用等优点，因此有可能取代蔗糖成为一类新型甜味剂［13］。

3.1.3 芳香剂

嗅觉是影响味觉的重要因素。芳香剂通常具有挥发性，可改善制剂的气味，混淆大脑以达到掩盖苦味的目的。芳香剂包括薄荷、丁香、茴香、柠檬等天然挥发油，还包括苹果香精、桂皮香精、香蕉香精等人工合成芳香剂，掩味效果较好［14］。

3.2 降低与味蕾接触的药量或药物浓度

3.2.1 环糊精包合

将药物与环糊精制成包合物也可达到掩味目的。药物在体内从环糊精中缓慢释放出来，其生物利用度不受影响。环糊精包合可有效用于中药有效成分的包合及中药挥发油的矫嗅。王睿等［15］确定当龙胆草提取物为5 g/L、HP－β－CD用量为200 g/L时包合效果较好，包合物对龙胆草液体制剂有很好的掩味效果，但是这种方法载药量低，只适合于低剂量药物，且对药物分子结构和大小有要求。

3.2.2 大孔型离子交换树脂

离子交换树脂为高分子聚合物，多含有可电离活化的基团，因此可以与离子性药物靠静电作用相互吸附。口腔分泌的唾液量较少，离子浓度很低，口服给药时树脂颗粒在口腔中停留时间很短，药物还未来得及分解吸附就已经进入胃中，因此可以通过减少药物与味蕾的接触来有效地掩盖药物的苦味［16］。鉴于大孔树脂具有分子量大、几乎不溶于水和不被人体消化吸收等优点，西方国家药政部门已正式批准其可直接作为辅药用于口服制剂中。20世纪末以来，国外新上市的液体药剂中已有若干种产品使用hmferlite型大孔树脂作为药用矫味剂。为解决大孔树脂在液体药剂中的沉淀，可在液体药剂配方中适量加入药用增稠剂。

3.2.3 改变药物结构

将药物制成无苦味的前体药物，进入体内后通过代谢释放活性成分，从而达到掩味的目的。在不影响药效的前提下，将化合物制成盐，改变药物的溶解度、味道等物理性质，也可起到掩味的作用。此外，也可采用降低药物溶解度的方法，此方法适用于苦味强度依赖于溶解度的药物，例如:苦味药琥乙红霉素－水合物，化学修饰为琥乙红霉素琥珀酸乙酯，溶解度降低，这种结构是无味的［17］。但是中药苦味成分并不单一，这种方法可能成本太高。

3.3 多种掩味技术的联合

添加矫味剂等简单的掩味工艺对于苦味很强、水溶性好的药物的掩味效果往往不理想，必须与其他掩味技术联合使用才能更好改善口感。这是未来苦味掩味的发展趋势。两种或多种掩味技术联合使用往往可以收到较好效果。甜味剂和芳香剂联合使用，采取增甜和加香合用的方法，通常可以达到更好的掩味效果。有研究［18］报道:将氯化钙与蔗糖和枸橼酸或氯化钠混合可掩盖氯化钙的苦味。另有文献报道［19］:苹果酸常与人工合成的二肽甜味剂阿斯巴甜配合使用，作为软饮料的风味固定剂。

4 味觉评价技术的发展

随着掩味技术的发展，与掩味息息相关的味觉、嗅觉评价方法发展迅猛。药物味觉、嗅觉的评价方法包括体内和体外两类方法。前者包括人群试验、动物电生理试验等，后者通过采用释放试验、生化实验和味觉传感器等［20］评价。目前评价方法已呈现出从主观到客观，体内到体外，定性到定量，传统到现代化、自动化的发展趋势。

体内口感评价方法最常用的是经典人群口感评价方法［21］(traditional human taste panel method，THTPM)。以苦味评价为例，它是以人品尝味道来评价苦味。先将处方量主药，加水稀释成不同质量浓度，按从浓到稀和从稀到浓的不同顺序经多人品尝，确定苦味等级，再将经过掩味后的试样口尝味道，从而判断掩味效果。口尝法虽有主观性强、操作繁琐费时、重现性不佳等不足，但具有测试结果最直接和相对客观的优势，同时也是仪器测试中有关数学模型所依赖的参比数据的必要的来源途径。因此，在实际工作中，不断探讨并完善科学规范的口尝评价方法体系，对于中药乃至药学掩味研究仍具有至关重要的作用［22］。

在体外方法中，基于味觉传感器的技术方法已经在有关领域得到运用。以味觉评价为例，味觉指纹分析技术(gustation fingerprint analytical technique，GFAT)是近年来发展起来的基于味觉传感器和化学信息学处理方法的味觉识别和检测技术。其味觉传感器是一种智能识别电子系统，通过模仿人体味觉机理而产生信号。它得到的不是被测样品中某种或某几种成分的定性与定量结果，而是样品的整体信息，也称作“指纹”数据［23－24］。GFAT 中使用的仪器称电子舌(electronic tongue analyzer，E－tongue)，已引入到药学中，用于掩味评价、处方研发等。如用甜味剂、醋酸钠、氯化钠、脱苦粉等对奎宁的掩味，可以用 E－tongue 进行有效评价［25］。E－tongue的运用大大减轻了人群口感试验的压力，实现了定性和定量的评价，但还存在一些如响应过程受到检测环境和检测过程中温度、湿度变化的影响等问题。因此，在实际评价中，可体内外方法相结合，充分利用E－tongue和THTPM各自的优势。

5 应用与展望

中药汤剂的应用在中药现代化的进程中举足轻重，寻找普遍适应的能使中药的苦度降为大家所接受的程度范围内的掩味剂显得尤为重要。随着一些低热卡、高甜度、非糖类甜味剂、尤其是甜味蛋白的发现、开发和应用，增甜类掩味剂将继续在掩盖药物苦味、提高患者的顺应性方面发挥重要作用;而抑苦类掩味剂，因可选择性直接作用于受体或神经，起效速度快以及几乎适用于所有经口给药的制剂而必将有巨大的发展空间。

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