可溶性血管支架的研究

曹健鹏，李俊海，张秀军

天津市天和医院血管外科（天津市 300050）

近年来，金属血管内支架治疗血管狭窄性病变在临床上得到了广泛的应用。随着这项技术的开展，术后病变血管的近、远期通畅率成为了人们十分关注的问题。金属支架毕竟是一种异物，目前有着较高的手术后再狭窄、闭塞的发生率。为解决这一难题，国内外一些学者开展了可溶性支架的相关研究。可溶性血管支架是一种利用新型的可被机体吸收的生物材料制成的支架，通过其可溶性、良好的柔顺性、在特定时间内具有一定支撑力及其经特殊处理后实现的转基因技术，旨在能够多方位多角度降低术后再狭窄、闭塞发生率。可溶性支架的研制意义深远，有着广阔的临床应用前景。

1 背景

目前在我国，动脉硬化的发病率呈上升趋势，严重威胁着人民群众的身体健康。动脉硬化是一种退行性变，是一种全身性疾患，好发于冠状动脉、颅内动脉（即心脑动脉血管）以及周围动脉血管。病变动脉增厚、变硬、伴粥样斑块和钙化，并可继发血栓形成。严重的动脉硬化直接导致心脑动脉血管、周围动脉血管狭窄、闭塞、血栓形成，从而发生心脑梗死性病变、肢体缺血性坏死等致死、致残性病变。为此，现代医学开展了以动脉搭桥手术、动脉血管腔内支架术为代表的治疗方法。手术治疗一般以恢复动脉血供为成功标志，然而，术后能否较长时间维持动脉血流通畅性，是一直以来困扰医务工作者的一个难题。其一，动脉搭桥手术后部分患者出现移植物再狭窄，目前仍没有真正有效的药物或其他治疗方法来应对。移植物发生再狭窄的主要病理生理原因是，一般用来作为血管桥的大隐静脉移植物的血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）的增生[1]。其发生机制可能为手术操作后，在一些基因因素的作用下启动了VSMC的增值，导致血管内膜增生，而导致移植物再狭窄[2]。其二，目前广为开展并应用的血管内支架技术，术后支架内出现过度内膜细胞增生、继而发生血栓形成，再次出现相应供血区的严重供血障碍。另外，出现金属支架断裂、移位、再狭窄等术后并发症的报道不时出现。无论是传统的搭桥手术还是以内支架术为代表的腔内手术，远期通畅率越来越受到医患双方的关心。

关于病变血管，通过上述技术治疗所达到的近期通畅率还是不错的，尤其是在大中动脉领域。然而，远期通畅率就不是那么令人满意了，特别是在中小动脉治疗范围里，相当一部分患者甚至无法保持一年以上的血管通畅性。在这种背景下，有些学者开始旨在提高远期通畅率的技术研究，其中可溶性支架技术已受到越来越多的人们的格外关注。

2 在体血管转基因技术的研究

人们从20世纪末就开展了关于在体血管直接转基因技术的研究，旨在通过改变基因表达从而减轻血管内膜增生再狭窄，抑制血栓形成，以延长血管搭桥术后的远期通畅率。在体血管直接转基因的方法有：球囊导管转基因和缝线法转基因等。基于导管转基因方法技术操作的特点，只适用于血管成形术，而不适于血管吻合术的应用，因而开始进行运用可溶性支架将外源性基因导入血管吻合口，并获得有效基因表达的研究。这种新的在体血管转基因方法，能使外源性基因在血管壁内获得有效表达，从而为较小血管吻合术后血栓形成和再狭窄的基因治疗提供了理论依据。据协和医科大学阜外心血管病医院于上世纪末所做的研究[3]表明，可溶性支架转基因的效率很高，与缝线法转基因相比较，可溶性支架能减轻吻合时对血管的损伤，故更适于血管外科。

本世纪初，国内一些学者及研究人员加快了对可溶性支架转基因技术研究的步伐。这种技术的主要特点[4-5]，是通过一项新兴的基因反义技术（即通过碱基互补）来封闭某些基因表达，其原理较为简单而专一性较强。这种方法能有效地降低某种特异基因产物的表达，是基因治疗中的一个重要研究方向，具有广阔的临床应用前景。

反义基因表达技术的具体技术依据是：由c-myc、c-fos等原癌基因编码的转录因子进入细胞核内促进激活与血管平滑肌细胞增殖相关的基因，从而生成多量的生长因子样物质，可刺激VSMC 由非增殖期进入增殖期，而导致VSMC 增殖。c-myc是DNA合成过程中所必需的，是自体静脉血管移植物再狭窄的始动因素之一，因此，c-myc 基因是应用反义基因表达技术进行基因治疗的理想靶基因。研究[6]表明，应用可溶性支架将c-myc 特异反义碱基序列转移到自体静脉移植物平滑肌细胞内，在第一时间内，利用反义基因技术在自体静脉移植物体外准备时间（最佳时机），可即时高效地抑制VSMC 增殖周期的启动与维持，阻断c-myc 基因mRNA 及c-myc蛋白的表达，从而阻断VSMC增生过程的启动，实现预防自体静脉移植物再狭窄的基因治疗目的。一些其他基因转染方式亦取得了同样的试验结果[7]。

应用生物可降解材料制成的可溶性支架，通过浸润于含有一定浓度反义寡核苷酸的、4摄氏度低温的、浓度为80%的葡萄糖溶液中半小时，然后置入待吻合的血管腔内。建立运用自体静脉行动脉旁路术的动物模型，将经过上述技术处理的可溶性支架置入静脉桥中，以此方法实现反义寡核苷酸的转染。

3 可溶性血管支架应用优点

3.1 顺应性好 传统金属血管内支架置入后导致原动脉血管的原始几何形状改变，与随之而发生的相应临床后果明显有关[8]。这是因为，动脉血管的原始几何形状改变会导致动脉血管内血流动力学变化[9]，且支架成角断裂的风险提高[10]。可见金属支架的顺应性差，安全性不足。支架的顺应性对动脉血管几何形状的变化起决定性作用，这也是血管内支架最重要的特性[11]。

具有良好顺应性的血管支架在其被释放展开后，可很好地顺应病变血管的原始自然形态，从而使其对血管壁的损伤最小化，而支架的顺应性取决于其材质以及支架的工艺设计。因此，一种顺应性更好，对血管壁损伤小的新型材料血管内支架的研制显得尤其必要。本世纪初，新西兰奥克兰医院就可溶性血管内支架曾开展多项试验，应用由Guidant 公司生产，利用聚乳酸（poly lactic acid，PLA）制成的可生物降解的，即可溶性支架研究评估结果认为，与传统金属支架不同，可溶性支架在病变血管中只起着临时支撑作用，当血管被此类支架撑开后，血管狭窄问题得到解决，一定时间过后，支架随之降解，留下的是恢复相对良好的畅通的血管。生物可吸收支架在发挥暂时性支撑作用的同时，并不改变病变血管的原始几何形状，而金属支架的置入可改变病变血管的原始曲率，从而易发生支架血栓形成、再狭窄、支架断裂等并发症[12]。因而，可溶性支架从预防上述并发症的角度来说，是一种较为理想的血管内支架。从材质特性来说，生物可吸收支架较传统的金属支架柔顺性好，此差异的临床应用意义尚有待于进一步研究。

3.2 降低内支架术后亚急性血栓形成和再狭窄率 由于学者们对金属血管支架置入术后血管再狭窄的发生率较高缺点的不满意，而研究开发出药物洗脱支架（drug cluting stent,DES），药物洗脱支架主要原理为通过药物对平滑肌的增殖、细胞迁移抑制作用来抑制内膜增生[13]。目前已应用于临床，多在传统金属支架的表面覆盖药物涂层，如雷帕霉素、紫杉醇，很多DES最先研发并应用于冠状动脉狭窄闭塞性病变的治疗。近年来，国外研究人员已将DES用于腹股沟下血管病变的治疗，但仍处于研究阶段，效果还有待于证实[14]。有研究证明，下肢动脉硬化闭塞症患者在股浅动脉应用DES时，和镍钛合金的金属支架相比并没有明显优势。最近有关于药物洗脱支架试验性研究的报道，希望关于抗增生作用支架的研究能够取得进一步进展，对难治性血管的再狭窄治疗能够有所突破[15]。

目前以不锈钢和钴铬合金为基础的DES 不能根本解决亚急性血栓形成和再狭窄的问题，可溶性支架开始成为关注的焦点和热点。可溶性支架可对同一处病变血管多次进行介入干预治疗,支架被吸收后可恢复血管正常收缩性。

4 应用前景和展望

可溶性支架应用前景被越来越多的专家学者看好，应该有合适的材料用来制成可溶性支架，以充分发挥金属支架所不能及的优越性。可溶性支架由合适的生物可降解材料制成，具有带微孔的血管样的形态结构，它能为细胞的种植、生长、成熟提供支撑。在细胞不断成长和血管组织不断形成的同时，支架将逐渐被替代，最终在体内完全被吸收。构成支架的材料应具有良好的生物相容性、血液相容性、组织稳定性、无免疫原性、具有一定的可塑性以及抗张强度和弹性[16]。

20世纪80年代，随着相关学科的发展，出现了组织工程血管(tissue-engineering vascular grafts,TEVG)的概念，即利用工程学和生命科学的原理完成生物血管的构建。它是将体外分离、培养的血管组织细胞与可降解的生物材料构建成细胞-生物材料复合体，与宿主血管组织相融合，血管重塑，进而演变为自体血管。聚合物材料具有明显的优势，它具有精确的可操作性。合成生物可降解聚合物作为一种新型材料，能够为病变血管腔内治疗行血管重建过程中提供细胞生长的支架，它们比普通生物材料在材料合成及加工处理环节上具有更好的可控性。

近年来，可降解镁合金支架已成为血管狭窄闭塞性疾病及移植血管再狭窄研究领域的热点。Erne等[17]的研究表明，镁合金支架植入体内后在2个月内完全降解，其抑制局部血管内膜增生的作用甚至达到了和药物涂层可降解支架同样的效果。Bosiers 等[18]在临床上通过对重度下肢动脉闭塞濒临坏疽的病人应用镁合金支架，使植入支架处的血管取得了72.4%的通常率，镁合金支架在1年内完全降解。另外，目前也有利用尚未批准用于临床的合成材料进行研究的，但仅限于在体外进行试验，如以钛为基础的材料。

可溶性支架具备可靠的狭窄病变血管支撑作用，对病变血管壁的损伤小，对病变血管的原始几何形状的改变微小，从而降低术后并发症的发生率。另外可作为高效率的预防较小血管搭桥手术后移植物血管内膜增生再狭窄、抑制血栓形成的转基因技术的载体等优越的材料学性能，未来可能在血管腔内治疗方面起到更加举足轻重的作用。1964年Dotter首次成功施行经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）以后，血管腔内外科技术在临床得到了广泛的应用，尤其在治疗肢体动脉缺血症方面。目前在周围血管外科领域，在对髂动脉、锁骨下动脉等大动脉的PTA 及随后的内支架术，运用传统金属支架已经获得良好的近期血运改善效果及再狭窄、血栓形成发生率低的远期效果。在股浅动脉/腘动脉置入长段支架，支架断裂、闭塞及再狭窄的发生率相对较高。球囊扩张式冠脉支架是目前唯一能置入胫动脉的支架，但这些支架容易被外力挤压，造成变形移位甚至形成血栓等不良后果。对于股浅、腘动脉、胫腓动脉以及内脏动脉的PTA 及传统金属内支架术治疗的远期效果则不理想，故对于上述中小动脉的内支架治疗，可参考冠脉的可溶性支架治疗研究成果。希望上述技术研究尽快取得突破性进展，能早日广泛应用于周围血管外科。

膝下动脉病变，无论是动脉硬化闭塞症还是糖尿病性动脉闭塞病变，均是血管外科临床一大难题，积极探索新的治疗方法迫在眉睫。可溶性支架具有相当的强度，又能维持一定的时间，而后慢慢溶解。在此过程中可能有新生的内皮细胞长入，使血管重塑，如发生再狭窄，还可反复应用，从而避免了金属支架的若干缺点。对动脉狭窄性疾病来说，可溶性支架将来可能取代或部分取代金属支架，前途广阔。

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