内脏高敏感发生机制的研究进展

董明，郭欣欣，吴焕淦，赵天平，刘慧荣

内脏高敏感（visceral hypersensitivity）是指引起内脏疼痛或不适刺激的阈值降低、内脏对生理性刺激产生不适感或对伤害性刺激反应强烈的现象[1]，是目前公认的功能性胃肠疾病的重要病理生理基础之一，但是其发生机制至今尚未阐明。本文对近年来国内外有关内脏高敏感发生机制的研究综述如下。

1 内脏高敏感形成的中枢机制

1.1 大脑网络知觉的适应性改变

研究显示大脑网络知觉的适应性在内脏高敏感的形成中扮演了一定角色。肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者表现出对内脏刺激不适感和疼痛阈值降低，对胃肠道感觉、症状以及其发生环境警觉性增高。Labus 等[2]将多变量功能与高效连通分析应用于正电子发射断层扫描（PET）数据，12 名患者在为期一年的 4 阶段内脏感觉测试（包括直肠球囊扩张）前、后参加了 PET 研究。专注网络高效连通和调节性杏仁体作用的改变提示，与重复内脏刺激相关的知觉适应导致自上而下的专注线路调节提高，杏仁体相关专注干预功能降低。

前额叶皮层在疼痛刺激（包括内脏疼痛）感知中起着重要作用。人体脑成像研究进一步强调肠易激综合征症状严重程度和内脏刺激反应中大脑活动和电路改变的重要性。Gibney 等[3]用 c-Fos 蛋白免疫活化作为细胞活化指示剂对WKY 和SD 大鼠中枢对结直肠扩张反应（colorectal distension response，CDR）和有害内脏刺激的反应进行研究，结果发现 CDR 诱发 WKY 大鼠额前叶皮层活化，与 IBS患者表现一致。

内脏痛觉过敏是便秘型肠易激综合征（IBS-C）主要病理生理机制。通过对 IBS-C 研究发现鸟苷酸环化酶与内脏高敏感之间关系密切。利那洛肽是一种新型口服研究用药，目前在临床上用于 IBS-C 和慢性特发性便秘治疗。Eutamene 等[4]对利那洛肽对啮齿目动物炎性、非炎性腹痛模型的镇痛作用机制进行研究，利那洛肽显著降低不完全束缚应激（PRS）和避水应激（WAS）模型内脏高敏感性，对基础状态内脏敏感性没有影响。利那洛肽显著降低野生型大鼠内脏高敏感，对鸟苷酸环化酶 C（GC-C）缺乏大鼠没有作用，提示其镇痛药理学作用是通过 GC-C 受体活化起作用。

延髓吻段腹内侧部（RVM）ON 样细胞在下行伤害易化方面具有重要作用。Sanoja 等[5]对内脏伤害性刺激激活RVM 中 ON 样细胞，进而增强下行易化引起内脏痛觉过敏这一假说进行研究，结果表明伤害性内脏刺激可能通过促进 RVM 中 ON 样细胞长效活化引起内脏高敏感。

Saab 等[6]对小神经胶质细胞在内脏高敏感性中的作用做了研究。研究结果显示参与神经元与小胶质细胞信号转导的趋化因子 FKN（fractalkine）能够增加内脏伤害性刺激传入，小神经胶质细胞抑制剂二甲胺四环素在慢性致敏模型中抑制内脏高敏感性，提示小神经胶质细胞在内脏高敏感中起一定促进作用。

1.2 下丘脑、垂体反应性增强

IBS 患者杏仁核活动提高，下丘脑、垂体反应性增强。Myers 等[7]通过选择性药理激活对杏仁核中糖皮质激素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）在焦虑行为、内脏高敏感、躯体敏感性中的作用做了研究。将 GR 激动剂地塞米松（dexamethasone，DEX）和MR 激动剂醛固酮（aldosterone，ALDO）植入雄性 Fischer-344 大鼠中央杏仁核双侧背部边缘。结果显示 ALDO 增加 CDR 腹部收缩次数，DEX 仅增加伤害性 CDR 内脏敏感性，GR 活化降低躯体痛阈。提示 GR 和MR 介导内脏高敏感，表明皮质激素可能通过源于杏仁核的特异性类固醇受体机制增强内脏躯体感觉。

1.3 中枢对伤害性刺激异常应答

5-HT 是脑肠互动中重要的单胺类神经递质。中枢的5-HT 能神经元分布较广泛，主要集中在脑干中缝核团。研究显示中脑部分中缝核团参与下行疼痛抑制，并通过 5-HT发挥作用，提示内脏高敏感的机制既有外周伤害性刺激传入增多，也有中枢下行抑制减弱[8]。Zhou 等[9-10]通过实验研究发现慢性内脏高敏感性大鼠腹直肌对结直肠扩张 AWR 分值增加，5-HT 浓度增加；降低慢性内脏高敏感大鼠结肠5-HT 浓度提高痛阈可恢复正常内脏敏感性。刘慧荣等[11]发现 IBS 患者腹泻、腹痛、腹涨等临床症状可能与上皮细胞释放 5-HT 有关；通过调节 5-HT 表达改善腹泻型 IBS临床症状。同时有研究发现电针可提高慢性内脏高敏感性（chronic visceral high sensitivity，CVH）大鼠痛阈、降低 5-HT浓度、提高 5-HT4R 浓度[12]。Ohashi-Doi 等[13]对内脏高敏感大鼠研究显示，灌注 5-HT 受体拮抗剂 RS-127445 显著抑制束缚应激及三硝基苯磺酸（TNBS）诱发的内脏高敏感性，提示 5-HT 受体参与内脏高敏感性大鼠结肠信号转导。

沈蕾等[14]研究显示 N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体 NR1 亚单位在急性抑制应激诱发的内脏高敏感中起重要作用。Wu 等[15]认为 NMDA 介导内脏高敏感诱发后的前扣带皮层反应性神经元（ACC）突触反应。Suckow 和Caudle[16]研究证实结肠脊髓传入神经元 NMDA 和PAR2受体表达有助于炎症中内脏高敏感诱发。

脑源性神经营养因子（brain-deried nerve factor，BDNF）是一种广义的肽类激素，与感觉过敏密切相关，参与肠道动力调节。赖华梅等[17]对结肠扩张刺激乳鼠诱导的慢性内脏高敏感研究表明，BDNF 异常升高与慢性内脏高敏感形成相关，可能参与肠道动力调节。

2 内脏高敏感形成的外周机制

2.1 神经元的变化

突触是神经元之间相互接触的部位，是传递神经冲动的基本结构。中枢神经系统中，突触最为敏感，在各种生理和病理因素的作用下，突触结构、数量和功能随体内外各种因素的影响发生变化，即突触可塑性[18]。杨小军等[19]在对急性束缚应激大鼠模型研究发现应激模型组近端结肠和远端结肠突触素 mRNA 和蛋白表达水平均显著提高，表明突触功能增强，与突触超微结构下突触囊泡数量增多、突触前、后膜电子密度增加的变化一致。证实急性束缚应激时肠神经突触可塑性变化确实存在，这种变化调节神经递质的释放。

2.2 离子通道激活

电压门控钠通道在神经元动作电位产生和传递过程以及细胞膜兴奋性维持中起着重要的作用。王亚雷等[20]研究了阻断 Nav1.8 表达对大鼠内脏高敏感的影响，结果显示鞘内注射反义寡核苷酸阻断 Nav1.8 表达，降低了造模大鼠内脏高敏感状态。Martinez 和Melgar[21]对 Na(v)1.9 基因敲除大鼠无结肠炎症时诱发结直肠扩张急性内脏高敏感进行研究，结果表明 Na(v)1.9 通道在正常内脏痛对急性结肠刺激的反应中几乎不起作用，但是可能在炎症相关急性内脏痛觉过敏反应发展中作用重大。

近年来众多研究发现，三磷酸腺苷（ATP）及其离子通道型 P2X 受体家族在内脏伤害性信息传递中起重要作用。Wynn 等[22]通过免疫组化及外盆神经-结直肠分离标本电记录发现，支配结直肠的腰 1 及骶 1 背根神经节有 P2X3受体表达，结直肠扩张可使其上皮细胞压力依赖性释放 ATP并使盆神经放电增加。非选择性 P2 受体拮抗剂 PPADS（磷酸吡哆醛-6-偶氮苯基-2', 4'-二磺酸）以及选择性 P2X3及 P2X2/3受体拮抗剂 TNP-ATP 可阻断感觉神经元的放电活动，单细胞记录显示，αβ-meATP 尤其可影响高阈值感觉神经元。

P2XR表达增强及其功能可能在内脏高敏感性维持中起重要作用，成为慢性内脏痛觉过敏治疗的特异性神经生物靶标。Xu 等[23]研究证实 P2X1，P2X3，P2X2/3拮抗剂 TNP-ATP能够逆转内脏痛。

王玮等[24]研究结果表明，卵巢激素可通过影响背根神经节细胞过量表达 5-HT 受体，将扩大的感觉信号传导至中枢，引起内脏高敏感，并通过神经反射活动引起肠道功能紊乱。苏军凯等[25]对雌激素对大鼠内脏高敏感形成和P2X3mRNA 表达的影响做了研究，结果提示雌激素可促进大鼠内脏高敏感形成，其机制可能是雌激素通过调节在避水应激过程中应激反应程度，影响结肠肥大细胞释放神经生长因子等，从而上调了背根神经节 P2X3mRNA 表达。Lu 等[26]的研究指出雌激素通过 G-蛋白偶联受体 GPR30 迅速调节5-HT 诱发的内脏高敏感性。Sanoja 和Cervero[27]研究显示，雌激素持续性减少（卵巢切除）会产生慢性痛觉过敏。这种痛觉过敏以腹部、骨盆区机械力及痛觉过敏、内脏高敏感为特征，并可通过外源雌激素得到逆转。

Qian 等[28]认为 IB-4 阳性结肠感觉神经元中电压门控钾离子通道介导了内脏高敏感形成，其研究显示内脏高敏感可能与结肠肥大细胞增殖和IB-4 阳性结肠神经元敏感性增加相关。

Winston 等[29]研究显示去甲肾上腺素通过增加结肠壁神经生长因子表达，诱发内脏高敏感性对异型慢性应激的反应，在缺乏炎症反应状态下使初级传入致敏。

La 等[30]研究显示外周促肾上腺皮质素释放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）在肠道炎症中表达增强，运用 CRH 拮抗剂可减弱炎症后内脏高敏感性，提示CRH 介导了炎症后内脏高敏感性。

Cenac 等[31]研究显示瞬时感受器电位通道（TRPV4-transient receptor potential channe1，TRP channel）激动剂特异性激活阳离子电流和钙流入，剂量依赖性引起内脏高敏感。TRPV4 特异性 siRNA 椎间注射能够减轻 TRPV4 及PAR2 激动剂诱发的内脏高敏感，表明 TRPV4 在内脏高敏感中作用关键。

瞬时受体离子通道 TRPV1 是内脏高敏感中的疼痛感受器，新霉素作为 TRPV1 拮抗剂，具有减轻躯体疼痛作用。van den Wijngaard 等[32]研究证实新霉素能够抑制结直肠扩张诱发的内脏高敏感性，提示可能通过调节 TRPV1 发挥作用。

2.3 外周神经致敏

有研究表明 H2S 在疼痛信号中起一定作用。胱硫醚 β合成酶（CBS）是产生内源性 H2S 的酶。Xu 等[33]研究显示内脏高敏感大鼠结肠背根神经元（DRG）CBS 表达增强，H2S 供体 NaHS 显著增强结肠特异性 DRG 神经元动作电位频率。表明 DRG 中 CBS 表达上调以及 H2S 信号可能在慢性内脏高敏感中起重要作用。

肥大细胞作为一种在肠道广泛存在的炎症-免疫细胞，内含大量分泌颗粒，细菌、病毒、寄生虫等众多因素可激活肥大细胞，使其脱颗粒释放生物活性因子[34]。这些生物活性因子作用于邻近肠道神经，通过外周神经致敏参与内脏高敏感性形成[35]。Van den Wijngaard 等[36]研究显示肥大细胞稳定剂和神经生长因子抗体能够阻止急性应激所致结肠高敏感性。非特异性瞬时受体离子通道拮抗剂抑制应激后内脏高反应性，特异性瞬时受体离子通道拮抗剂逆转前者对内脏高反应性的抑制效应。急性应激使结肠肥大细胞增加，证实应激通过肥大细胞脱颗粒和调节瞬时受体离子通道诱发内脏高敏感性。

Ma 等[37]对电针对 IBS 大鼠 P 物质（SP）及其受体（SPR）、CRH 的影响作了研究。结果显示与正常组相比，模型组内脏感觉阈值显著降低，电针组较模型组相比内脏感觉阈值显著增高；黏膜肥大细胞数量模型组最高，电针组最低；下丘脑 CRH 水平模型组最高，电针组显著降低；电针后 IBS 大鼠 SP 及 SPR 显著降低。提示电针能够降低IBS 大鼠黏膜肥大细胞数量，下调下丘脑 CRH、结肠 SP及 SPR 表达。Wu 等[38]通过电针治疗 IBS 大鼠研究发现，IBS 大鼠内脏敏感性阈值显著降低，结肠黏膜肥大细胞（MC）计数和c-fos 阳性细胞计数显著增加；电针 ST-25 和替加色罗灌胃均能抑制结肠 MC 增殖与活化，调节 SP、SPR、VIP（血管活性肠肽）、VIPR（血管活性肠肽受体）分泌；电针作用显著优于替加色罗灌胃。提示结肠黏膜 MC异常增殖与活化、神经肽及其受体的过度分泌是IBS 病因学的重要机制；黏膜 MC 异常增殖与活化和SP、VIP 过度分泌是电针治疗 IBS 的主要作用途径。研究发现肥大细胞基因敲除大鼠肠道注射 2, 4, 6-三硝基苯磺酸后，未发生内脏高敏感性。提示肥大细胞在内脏高敏感的形成中起到主要作用[39]。

蛋白酶激活受体 4（PAR-4）在结肠中大量表达，PAR-4激动剂可调节结肠疼痛反应，抑制结肠高反应性和初级传入神经元对促疼痛介质的反应；内源性 PAR-4 激活在控制内脏痛中同样起主要作用[40]。腹泻型肠易激综合征（IBS-D）患者结肠腔丝氨酸蛋白酶活性提高引起蛋白酶活化受体 2（PAR-2）介导的结肠高敏感性。尽管排泄物中丝氨酸蛋白酶活性同样处于升高水平，炎症性肠病（IBD）患者却显示出内脏低敏感性。Annaházi 等[41]研究发现溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）患者排泄物上清液诱发内脏低敏感的机制在于 PAR-4 激活剂组织蛋白酶-G（Cat-G）激活PAR-4，同时 PAR-2 激活诱发患者内脏高敏感。

3 其他

3.1 肠道通透性增加

肠道通透性增加与内脏和热高敏感性也存在联系，Zhou 等[42]通过乳果糖/甘露醇法检测 IBS-D 患者肠壁通透性后得到确认。应激和炎症交互作用引起内脏高敏感较常见。Larsson 等[43]研究显示炎症与应激在内脏高敏感性形成中没有直接关系。在精神方面，内脏高敏感普遍存在于并发精神症状的 IBS 患者中。Spetalen 等[44]研究提示不伴有精神并发症的非便秘型 IBS 患者内脏敏感性增高与体积阈值相关，体积阈值降低是由于肠蠕动增强所致。另外有研究表明，内脏高敏感与皮肤热敏增高、缺乏疼痛抑制密切相关[45]。

3.2 直肠顺应性降低

内脏高敏感与直肠感觉反应也有一定的联系。功能性腹痛综合征（functional abdominal pain syndrome，FAPS）和IBS 均表现不明原因腹痛症状。Nozu 和Kudaira[46]对FAPS 患者内脏感觉功能变化进行研究。其测定了 FAPS，IBS 及正常对照的直肠感知阈值、感觉强度、直肠顺应性等指标，结果显示 IBS 患者直肠感知阈值显著降低，FAPS 患者没有变化；IBS 患者视觉模拟量表（VAS）等级增加，FAPS患者显著降低；IBS 患者直肠顺应性降低，FAPS 患者没有改变，提示较高、较低扩张压力下内脏敏感性表现出的矛盾可能是了解 FAPS 发病机制的关键特征。

4 展望

内脏高敏感发病机制错综复杂，近年来这一领域研究结果提示内脏高敏感与大脑网络知觉适应性改变、下丘脑-垂体反应性增强、中枢对伤害性刺激异常应答、神经元变化、离子通道激活、外周神经致敏、肠道通透性增加、直肠顺应性降低等因素相关。鉴于内脏高敏感复杂的发病机制，认为在今后的研究中，应广泛应用现代分子生物学高通量技术，从整体水平揭示各分子间相互作用及相关信号传导通路，以期进一步阐明其发病机制。

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