临床药师参与注射剂安全应用风险管理体会Δ

胡安新，侯庆源，张致家，隗茂芸(济南市第三人民医院，济南 250101)

注射剂是指供注射用药物的灭菌溶液、混悬液或乳剂，包括供临时配制溶液的注射用灭菌粉末(称“粉针”)和供输注用的大容量注射剂(称“大输液”)，是目前常用的剂型之一。据报道全球目前在用药品有2～3万种，其中注射剂约占l/3，全球每年大约有120亿人次在使用注射剂治疗。正确使用注射剂可挽救患者的生命，反之则可能造成给药差错，甚至危及生命。英国国家患者安全局(NPSA)的《患者安全警示报告》指出:注射药物在处方、配置和给药过程中出现错误的概率要高于其他剂型。医院病房在静脉药物的配制和给药过程中，至少有49%的错误发生，其中1%为严重错误，29%为中度错误，仅2005年1月—2006年6月就有25例药物致死事件和28例严重药害事件的报道［1］。国家食品药品监督管理局公布2011年国家药品不良反应监测年度报告分析指出:静脉注射给药途径风险较高，2011年药品不良反应/事件(ADR/ADE)报告的给药途径以静脉注射为主，占55.8%;其次为口服给药，占39.3%。2011年严重ADR/ADE报告的给药途径以静脉注射为主，占73.4%;其次为口服给药，占20.0%;其他给药途径占6.6%。由于各种原因，注射剂在我国的使用处于失控状态，在农村使用注射剂的比例占处方数的75.6%，在城市住院患者使用注射剂治疗的约在85%以上，实际的ADR/ADE发生率可能会更高。为大幅度降低ADR/ADE发生率，药师通过检索文献，结合自身实践，对注射剂的质量、使用等各环节的风险因素加以分析总结，进行药学干预，以加强风险管理，确保用药安全。

1 注射剂风险管理的切入点

1.1 注射剂的质量风险管理

1.1.1 包材风险管理:注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶、塑料袋，药师注意到有些临床医护人员对注射剂的包装缺乏了解，不能正确选择、使用。以玻璃为主的玻璃瓶主要通过注射时包装容器高度与人体产生静压差，挤压液体注入身体，注射过程中必须补充空气，以防止产生真空，而这种空气从“滴注”现场的普通空气中获得，属于半开放式输液系统，无法完全避免环境的不良影响，易引起异物的污染。以塑料为主的软袋和软质瓶其主要材料是多层共挤膜、低密度聚乙烯(LDPE)，注射时通过包装容器变形挤压液体，注入身体，属于全封闭式输液系统，在注射时可避免因注射环境不良对药液污染［2］。目前，国产一次性输液器的主要原料是聚氯乙烯(PVC)，内含有增塑剂邻苯二甲酸二酯(2-乙基己基酯，DEHP)和一定量的热稳定剂。增塑剂和热稳定剂在一定条件下会迁移出来进入药物溶液中，对患者的身体健康带来潜在危害。另外，药物也可能与输液器中的残留单体或添加剂发生相互作用，产生毒性物质，使药品质量发生变化，从而影响用药安全性［3］。而非聚氯乙烯(PVC)共挤膜为多层共挤出，多数不使用黏合剂和增塑剂，符合不能接触PVC材质的器械的某些药品的特殊要求。对此，药师一方面对医护人员进行现场讲解，另一方面根据医院现有大输液包材特点对其信息进行分类整理，将信息提供给临床，并及时更新，从而大大提高了医护人员对大输液包材的认知水平，保证了输液安全。

1.1.2 注射剂瓶体的印字包装风险管理:有些注射剂瓶体的印字标签字迹不清楚并且会因摩擦而脱落，给患者用药安全带来隐患。药师建议临床医护人员在领取注射剂时，一定要认真核对、仔细检查，发现有字迹无法辨认或标签脱落的药品要及时更换;临床已经存放的药品，若发现字迹无法辨认或标签脱落的只能报损。临床医护人员对药师的提醒非常满意，既融洽了药护关系，又保证了用药安全。

1.1.3 注射剂有效期风险管理:有些稳定性差的药品如抗菌药物、缩宫素、胰岛素、细胞色素C等在储存期间药效可能降低，毒性可能增高，有的甚至不能供药用。为保证用药安全、有效，对这类药品都规定了有效期。在工作中有些医护人员对药品有效期认识不够深刻，认为药品有效期只是一种参考，即便超过有效期药品也可使用。药师指出:药品的有效期是指药品在一定的贮存条件下，能够保持质量合格的限期。其质量受生产、运输、储存、使用等多个环节、多因素影响，到期的药品，根据《中华人民共和国药品管理法》规定，过期不得再使用。因此，药品经过合法的程序采购到医院，除了正确的养护、保管外，有效期药品必须严格遵守其特定的储藏条件，而且必须在规定的期限内使用。

1.1.4 需避光储存药品的风险管理:药师查房时注意到临床在存放一些需要避光的药品时没有按规定避光，而是将药品放在治疗室操作台上，没有采取任何避光措施。药师建议:避光是指用不透光的容器包装，如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器。因为光照会加速药物的氧化，对一些药物可引起光化降解，不仅降低了药物的效价，而且可产生颜色和沉淀，严重影响药物的质量，甚至增加了药物的毒性。一些稳定性差的药物，常制成粉针剂避光密闭保存，临床使用时经溶解，稳定性降低，加上光照作用，药品可发生氧化、分解、变色等反应。因此，遇光易变质的注射剂包装应注意遮光处理，如在小支注射剂(5支或10支)瓶体上方加盖黑色纸片，独立包装可在外包装内侧附深色纸包装等，可有效防止液体的氧化变质［4］。药品说明书规定必须避光储存的药品，除了在药房避光储存外，在病区也应如此。如司帕沙星、环丙沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、盐酸肾上腺素、氨茶碱、利多卡因、去甲肾上腺素、氢化可的松等注射液，应按照说明书要求置于阴暗处或不见光处［5］。药师根据每个临床科室经常应用的药品情况为其提供了一份需要避光保存的药品目录，并随时更新，避免了此类事件的发生，保证了临床用药安全。

1.1.5 需低温贮藏药品风险管理:每种药品在购入时，包装上均注明贮存方法。在保证药库和药房的药品正确贮藏的同时，对于各病区的基数药及领回药品的贮藏，应严格按照药品说明书规定进行储存。如因受热而变质的药品:胎盘球蛋白、促皮质激素、三磷酸腺苷、辅酶A、锌胰岛素(避免冰冻)缩宫素等注射液及各种生物制品(如破伤风抗毒素、痘苗)等，这类药品最好放置在2～10℃的低温处［5］。药师运用自身掌握的专业知识给予临床医、护人员及时提醒和适时监督。对需冷处(2～10℃)、凉暗处(避光并不超过20℃)及阴凉处(不超过20℃)保存的药品，药师根据各临床科室用药特点，为其提供需要低温保存的药品目录，并随时更新。将药品贮藏监督管理作为日常工作，定期走访临床，以使注射剂在应用前保证质量，避免因贮藏不当而造成药物危害。

1.2 注射剂的使用安全风险管理

1.2.1 给药途径:不同的注射剂型，因其制剂工艺、质量要求、处方的不同而适用于不同的给药途径。英国国家患者安全局(NPSA)在2007年3月28日的《患者安全警示报告》(2005年1月至2006年6月)中指出:注射剂因用药途径错误而引起的ADE为724例，占注射剂ADE的5.1%。冯英力等报道［6］静脉滴注为引起ADR的主要给药途径，达68.75%，而注射剂引起的ADR为2577例，占总例数的74.98%。可见由于用药途径不当造成的ADR/ADE是触目惊心的，选择合理的给药剂型、途径是减少ADR/ADE的重要方法。如临床常用药物大环内酯类、四环素类、硝基咪唑类、酰胺醇类、氟喹诺酮类、部分β-内酰胺类抗菌药物与抗心律失常药、大部分急救类药、大部分抗肿瘤药、静脉麻醉药、氨基酸及其他能量代谢药、调节水电解质及酸碱平衡药、部分生物制品(如白蛋白)、质子泵抑制剂、部分消炎解毒类中成药等注射剂，其说明书上没有标明肌内注射，只能用于静脉给药。分析其原因:(1)药物的分子结构大，通过肌肉吸收进入血管较难，易积蓄在肌内注射的局部，形成肿块，引起局部刺激。如大环内酯类、四环素类、白蛋白等大分子药物不能肌内注射。(2)药物注射时能引起注射部位的血管强烈收缩导致肌肉坏死，如急救药中的去甲肾上腺素，因其为强烈的α受体激动剂，通过α受体激动剂，引起血管极度收缩，因此不能肌内注射。(3)一些急救类药品必须通过静脉给药达到快速起效的目的，如异丙肾上脉素、多巴胺、多巴酚丁胺、硝普钠等。(4)大部分抗肿瘤药的毒性较大，若通过肌内注射吸收会对注射部位的正常组织造成毒害，而且生物利用度相对较少，疗效差。(5)药物的酸、碱度、渗透压等较机体大，因肌肉内所含的组织液有限，缓冲能力远不如血液，所以这类注射剂在肌内注射时会引起注射部位的强烈刺激性疼痛及硬块，甚至局部组织坏死。此类药品有碳酸氢钠、浓氯化钠、50%葡萄糖、甘露醇、葡萄糖酸钙(以及各种钙盐)、氯化钾(包括各种钾盐)、维生素C、止血芳酸(包括各种酸制剂)、氟喹诺酮类(酸碱两性药物)、氨基酸类等。(6)一些生物碱盐类注射液若经肌内注射，因pH值的改变，易游离出生物碱，极性下降，而肌肉组织的极性较高，根据相似相容原理，难以吸收。如盐酸吗啡，其用法仅可以静脉注射及皮下注射(皮下为脂肪组织，极性低);同理，地西泮、氯霉素也为脂溶性药物，不宜肌内注射，易发生注射部位硬结而且吸收不稳定。(7)抗血栓药不能用肌内注射，否则会引起注射部位内出血而引起淤血，如肝素钠仅用于静脉及皮下给药。(8)新生儿的肌肉组织较少，药物的吸收速度取决于注射部位的血流速度和血流量，因新生儿的肌内注射效果差，故小儿注射给药多数用静脉给药［7］。因此，临床药师根据各临床科室常用注射剂情况，参照药品说明书将法定给药途径信息进行汇总，提供给临床，并随时更新。同时，告知临床医师、护士在应用药品前应仔细阅读每个批次的药品说明书，严格按照药品说明书上所指示的给药途径用药，切忌麻痹大意。这样提高了临床工作效率与工作质量，从而避免了因注射剂给药途径不当而导致ADE的发生。

1.2.2 载体选择的风险管理:如果选用不当载体来配置药物，若外观发生明显变化，这种情况容易被医护人员发现，立即停止注射就不致造成损害;若外观变化微弱看不出有何变化，则易被忽视。载体选择错误的后果，轻则造成药品浪费，重则引发一些ADR/ADE。如阿莫司林/舒巴坦钠、大环内酯类、环磷酰胺不能用葡萄糖注射液作为溶剂，仅能用0.9%氯化钠注射液作为溶剂。因为阿莫司林/舒巴坦钠的β-内酰胺环及大环内酯类的内酯键在酸性环境下易发生水解失效;环磷酰胺的水溶液在pH值为4.0～6.0时，磷酰胺基不稳定，易分解失去生物烷化作用，故不能用葡萄糖注射液(pH值为3.5～5.5)作为溶剂［8］。另外，呋塞米、布美他尼、苯妥英钠、肝素钠、穿琥宁注射液、奥美拉唑钠、泮托拉唑钠这7种药品本身为有机弱酸或是弱酸强碱盐，有机弱酸在葡萄糖注射液中溶解度小;弱酸强碱盐则会置换出有机弱酸，溶解度变小，易析出沉淀，此外，pH值对奥美拉唑钠注射液的稳定性影响大，pH值低于7时，奥美拉唑钠极不稳定，颜色发生变化，有降解产物产生［9］。因此，选择载体时要依据药品说明书的规定选用。药师根据各个注射剂特点，整理出对载体有特殊要求的药品目录，发至各临床科室，并及时更新，避免了同类事件的发生。

1.2.3 专用溶剂:大部分注射用无菌粉末使用溶剂较广，按说明书指定输液如5%～10%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液等直接溶解即可。但有部分注射用无菌粉末因药品稳定性或溶解度原因配有专用溶剂，临床使用时要先用所附的专用溶剂溶解后，再扩容至指定输液中。如奥美拉唑(静脉注射)、注射用硫普罗宁等药品说明书规定，药品必须用产品包装内的专用溶剂溶解，否则会发生变色。注射用乳糖酸红霉素使用前先加10 mL灭菌注射用水至0.5 g红霉素注射液瓶中或加20 mL灭菌注射用水至1 g红霉素注射液瓶中，用力振摇至溶解，然后加入0.9%氯化钠注射液或其他电解质溶液中稀释，否则会发生浑浊、沉淀、效价降低等。因此，药师提醒:凡是附有专用溶剂的(说明书规定用溶剂)，必须严格按照要求使用，切勿因为使用不便而弃之不用，以免造成不必要的浪费［10］。药师根据各个注射剂特点，整理出对溶剂有特殊要求的药品目录，发至各临床科室，并及时更新，避免了同类事件的发生。

1.2.4 稀释浓度:药物稀释时溶剂量的多少直接影响药物的浓度，药物的浓度与药效、不良反应、刺激性、溶解性等息息相关。如盐酸四环素静脉滴注浓度不能超过1 mg·mL－1，氯化钾不能超过0.3%，注射用更昔洛韦钠滴注浓度不得大于10 mg·mL－1，否则除引起注射部位刺激性外，还可引起毒性反应(如高浓度氯化钾引起心跳骤停)。青霉素及头孢菌素静脉滴注溶液浓度一般为1% ～2%，输液量以50～100 mL为宜，输注时间控制在0.5～1.0 h，溶液量过大(500 mL)，溶液浓度过稀，抗菌效果降低，输注时间过长，则增加降解产物及致敏机会，此类药物宜现用现配。氨基糖苷类、林可霉素类如输液量过小，浓度大，输注快，则增加对神经肌肉接头的毒性，抑制呼吸。阿米卡星每500 mg至少加液体200 mL，林可霉素600 mg至少加液体100～200 mL，滴注时间要维持在1 h以上，用药才比较安全［11］。

1.2.5 滴注、注射速度:不同的药物在输液时的速度是不一样的，某些静脉用药，注射、滴注速度过快，可致呼吸、循环衰竭，甚至死亡。因此，对某些药物要规定输注速度。当输液速度过快时，如氨基糖苷类抗菌药物持续高浓度引起的耳毒性反应可致永久性耳聋，婴幼儿可致终身聋哑，后果严重。也有些药物在使用中滴速要快，如甘露醇在用于降低颅内压时，需快速滴入，使血浆形成高渗状态，输入速度可达250～300滴/min［12］。果糖注射液注射速度宜缓慢，以不超过0.5 g·kg－1·h－1为宜，若滴速过快(≥1 g·kg－1·h－1)可引起乳酸性酸中毒、高尿酸血症以及脂代谢异常。复方氨基酸注射液(18AA)输注速度过快可引起恶心、呕吐、胸闷、心悸、发冷、发热、头痛、面部潮红、多汗、给药部位疼痛;复方氨基酸注射液(3AA)滴注速度不超过40滴/min;复方氨基酸注射液(9AA)滴注速度不超过15滴/min。成人输注10%脂肪乳注射液(C14～24)，开始10 min内输注速度应20滴/min，然后逐渐增加，30 min后可以稳定在40～60滴/min;按此速度可以在3～5 h内输注500 mL，输注时间绝对少于3 h等［13］。因此，药师建议:护理人员在按照医嘱用药时，应针对不同药物的具体情况调节输液速度，并为其提供需控制滴速药品信息。

1.2.6 包装对药物吸附:目前临床使用的输液器材包括玻璃瓶和塑料容器，塑料容器又可分为刚性塑料瓶、多层共挤膜袋和PVC袋。每种容器因为材质的不同，对加入其中的药物产生不同的影响，其中，材质对治疗药物的吸附作用是我们需要重点关注的内容。Weir等［14］考察了胺碘酮用葡萄糖注射液稀释后在玻璃、刚性PVC和弹性PVC容器中浓度的变化情况，结果:在前2种容器中药物无明显变化，而在弹性PVC中药物浓度只有原始浓度的60%;进一步实验表明，约50%耗损的药物可以用甲醇洗脱，推断耗损的药物是由于增塑剂(DEHP)的影响，使药物吸附于器壁，而刚性PVC由于DEHP含量低而对药物影响不明显。Mason等［15］研究证实，PVC容器对胰岛素有吸附作用;3 h内下降为原药物浓度的88%，48 h下降为65%左右，0.9%氯化钠注射液可略改善这种吸附作用，因而推断该吸附性可能为静电引力作用。另外，检索文献还发现，PVC容器还可以吸附硝酸异山梨酯、氯硝西泮、咪达唑仑、硫喷妥钠、尿激酶、华法林、枸橼酸芬太尼、枸橼酸舒芬太尼、环孢素、地尔硫、氟哌利多、异丙嗪、丙泊酚等药物，使患者实际的给药剂量降低，影响治疗效果。药师建议:临床一定要关注如硝酸酯类、芬太尼、胺碘酮、尼莫地平等药品的吸附问题对临床药疗效果的影响。

1.2.7 联合输液时药品间配伍禁忌:将1种或多种药物加入液体中给患者静脉滴注，这种给药方式称联合输液。联合输液中药物配伍不当使其减效或出现不良反应屡见不鲜，如青霉素G钠水溶液的最适pH值为6.0～6.8，维生素C注射液在酸性条件下比较稳定，若两者混合，则易分解失效而变色。一些有机碱类药物(如氯丙嗪、普鲁卡因等)或有机酸类药物(如巴比妥类、磺胺类等)，遇碱或酸都可能重新析出［16］。另外，临床往往只注意到输液瓶中的配伍反应，而忽略了联合序贯输液时输液管内的药物配伍反应，一旦发生此种反应往往造成不良的后果。如患者静脉滴注乳酸环丙沙星注射液后序贯应用磷霉素钠输液，输液管内出现针状结晶;头孢拉定输注完毕后序贯应用乳酸环丙沙星时，输液管内出现乳白色絮状物沉淀;奈替米星输注完毕后序贯滴注头孢哌酮时，输液管内产生乳白色混浊等。临床进行输液疗法时，医生往往只注重溶剂的选择、同一瓶药物的配伍选择，而忽略了序贯使用2种或2种以上药物时有发生配伍禁忌的可能。可见，重视药物在输液管内的配伍禁忌反应十分重要。药师建议:要加强环节管理，做到分工明确，专人负责。护士在进行操作前对每位输液患者的用药进行评估，根据病情、输液原则和药物配伍禁忌合理安排输液顺序，对已知有配伍禁忌的2组药应间隔给药，如医嘱为序贯给药应提醒医生在2组药液之间加1瓶5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液冲管过渡。对未知有配伍禁忌的2组药加药时，除密切观察输液瓶内有无异常现象，在续接输液瓶时还应仔细观察2瓶药液在输液管内相遇是否产生配伍禁忌现象，警惕输液过程中有可能出现的反应，以避免不良后果的产生［17］。

1.2.8 滴注过程中避光药品的风险管理:光能激发化学反应，有些药物在自然光长期照射下会出现分解，导致药效降低，对于这部分药物，不论是储存、配制还是使用，都应该尽量做到“避光”。如硝普钠、B族维生素、维生素C、噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)、氟喹诺酮类、酚类(肾上腺素、多巴胺等)、两性霉素B等，此外多数抗肿瘤药同样需要避光保存，输注时也要尽量做到避光。临床在应用时，一定要使用一次性避光输液器。药师建议护理人员在输液前要向患者讲明原因，得到患者的理解，避免患者对进行药物避光的行为产生恐惧感［18］。同时，药师将滴注过程中须避光药品信息进行汇总提供给临床，并及时更新，保证临床用药安全。

1.2.9 注射剂中辅料或附加剂的风险管理:临床上常将2种或2种以上的注射剂联合应用，以提高疗效或减少不良反应，在用药过程中，对主药间的相互作用比较重视，往往忽视主药与附加剂、附加剂与附加剂的相互作用，而产生不良的相互作用，导致疗效减弱或消失，甚至产生有害的物质。如氨茶碱注射液与多巴胺注射液混合后变色是由于前者的附加剂乙二胺促进了多巴胺的氧化;含碳酸钠的注射用头孢拉定在含钙稀释液中产生沉淀是由于碳酸钠与钙离子反应产生碳酸钙;如苯甲醇作为药物的溶剂、防腐剂(用量为0.5% ～1.0%)及局部镇痛剂(用量为1% ～4%)，其不良反应包括溶血、低血压、局部刺激、过敏反应等。有报道，1例患者接受大剂量含苯甲醇的依托泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤，出现呼吸抑制、快速溶血［19］。

2 风险管理措施

2.1 制定注射剂安全使用手册

针对以上注射剂的风险因素，临床药师依据各临床科室常用注射剂的特点，以药品说明书为标准，将相关信息进行汇总，发给临床供医护人员参考，并及时更新。

2.2 对医、护人员进行教育与指导

临床药师将上述风险因素信息制作成课件，定期对临床医、护人员进行培训并进行考核。

2.3 临床药师直接干预

发挥药师专长，在临床查房时适时进行药学干预。

总之，通过对以上风险因素的管理，临床药师丰富了自身知识储备，提高了自身工作能力，履行了职责。同时，提高了临床安全应用注射剂的风险意识和应用水平，融洽了医、药、护之间的关系;切实达到了保证注射剂临床应用安全、减少或避免由于输液导致不良反应发生的目的;充分发挥了临床药师的作用，得到了临床医护人员的认可;树立了药师药学专家的形象，使药师工作切实融入到医疗团队中去。因此，加强注射剂用药风险管理，为临床提供影响注射剂使用安全的信息和进行有效干预，对保证临床安全应用注射剂、将注射剂给药的失误和相关的不良反应降至最低具有积极意义，药师应在注射剂用药安全中担负起重要的监护责任［20］。

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