关注肿瘤分子靶向药物的安全性及经济学

焦园园，张艳华(北京大学临床肿瘤学院、北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142)

肿瘤是一种全身性疾病，传统的细胞毒药物主要针对增殖期肿瘤细胞，对增殖活跃的骨髓、消化道上皮和生殖细胞也有作用，在发挥疗效的同时常伴有严重的骨髓、消化道及生殖毒性。由于肿瘤是一种多因素参与、多步骤发展的系统性疾病，肿瘤有关基因的异常是导致肿瘤细胞逃避凋亡、无限复制、血管生成、侵袭转移和免疫逃逸等行为的根本原因，其中最重要的是肿瘤细胞增殖信号传导通路和肿瘤新生血管生成，针对肿瘤异常的生物学过程设计的利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、伊马替尼等药被称为肿瘤分子靶向药物。分子靶向药物使肿瘤治疗由细胞水平转向分子水平，显著改善了肿瘤治疗效果，在血液肿瘤及淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、肝癌、胃肠道间质瘤、黑色素瘤等多种实体瘤中都有应用。靶向药物是针对肿瘤细胞特异性信号转导通路、血管生成等过程中的蛋白质、核酸而设计的，这些物质在正常组织不表达或低表达，因此，对肿瘤细胞具有高度特异性，对正常组织无损伤或损伤较轻。与传统细胞毒药物比较，靶向药物的安全性总体较好，不具有细胞毒药物常见的骨髓毒性，表现为与细胞毒药物不同的不良反应谱。同时此类药物价格昂贵，如何科学评价其成本-效益，也值得深入研究。本文以作用机制为类别总结代表性肿瘤分子靶向药物的安全性，同时也提出此类药物的经济学思考。

1 靶向药物的安全性

1.1 表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

西妥昔单抗或帕尼单抗均会导致严重的输液反应，包括过敏反应，发生率分别为3%和1%。这可能与前者是半人源化抗体，后者为全人源化抗体有关。因此，西妥昔单抗每次给药前都需要接受抗组胺药及皮质类固醇预处理。

80%以上的接受西妥昔单抗治疗的患者可出现皮疹，15%为严重皮疹，多出现在治疗开始的前3周内，表现为痤疮样皮疹/瘙痒、皮肤干燥、皮肤脱屑、多毛症或指甲异常，根据皮疹的严重程度及发生次数，通常可能中断治疗或需减少药物剂量。皮疹常随停药而消退，无后遗症，皮疹的出现及严重程度可能预示着缓解率升高和生存期延长[1]。NCCN的一个特别工作组就EGFR抑制剂引起的皮肤及其他不良反应的处理方法进行了说明[2]。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类EGFR抑制剂的常见不良反应为腹泻及皮疹，皮疹一般见于服药后1个月，通常可逆。另外一个严重的不良反应为间质性肺炎，先天肺纤维化、肺部放疗、肺功能不好是危险因素，机制可能是小分子TKI对EGFR的抑制作用可能妨碍了损伤修复，从而加重了肺部损伤，在用TKI类EGFR抑制剂时要特别注意监测肺损害。在美国接受吉非替尼治疗的患者，间质性肺炎的发生率约为1%，日本吉非替尼引发间质性肺炎的发生率(2%)比西方国家报道(0.3%)高，国内也有服用TKI类EGFR抑制剂出现间质性肺炎的报道[3，4]。

英国药品和健康产品管理局(MHRA)于2012年5月发布公告，EGFR抑制剂用于治疗肿瘤有引起角膜炎及溃疡性角膜炎的风险，极少数病例可导致角膜穿孔和失明。其机制可能与损害角膜上皮细胞有关，既往患角膜炎、溃疡性角膜炎及干眼症者为高风险人群。最早的病例报道被确定为与帕尼单抗有关，帕尼单抗自2007年在英国上市以来，已经收到1例严重角膜炎和3例严重溃疡性角膜炎的病例报告，其中1例溃疡性角膜炎患者还出现了一侧眼睛失明和另一侧眼睛严重视力丧失。Johnson球菌性角膜炎及角膜上皮损伤，停药2周后，细菌性角膜炎被成功治愈，且未再复发，然而眼痛和角膜上皮缺损仍持续存在。现有数据表明，所有EGFR抑制剂都有引起角膜炎和溃疡性角膜炎的风险，MHRA已对此类产品说明书更新，并提醒医务人员及患者:溃疡性角膜炎为眼科急症，正在接受EGFR抑制剂治疗的患者，如果出现急性或不断加重的角膜炎症状，包括眼部发炎、流泪增多、对光敏感、视物模糊、眼部疼痛或发红，应及时就诊眼科专家，一旦诊断为角膜炎，应停止使用EGFR抑制剂[5，6]。

人表皮生长因子受体-2(HER-2)靶向药物包括曲妥珠单抗及拉帕替尼，曲妥珠单抗常见的不良反应为过敏样反应，拉帕替尼常见的不良反应为皮疹及胃肠道反应，两者共同的最重要的不良反应是心脏毒性，表现为心功能障碍及心力衰竭。其机制尚不明确，可能与抑制心肌细胞表面Her-2有关，也可能是线粒体功能受损导致的心肌细胞损害。既往心脏病史、高龄、既往使用过心脏毒性药物、胸壁放疗都可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。临床试验报告显示，单用曲妥珠单抗致心脏毒性发生率为4% ～7%，与蒽环类药联用心脏毒性发生率可达27%。因此说明书及指南都要求在治疗前及治疗中监测左心室射血分数(LVEF)，并且避免与蒽环类药联合使用。一旦出现充血性心力衰竭的症状，应立即停药，按常规心力衰竭治疗措施处理。以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及β受体阻断剂为基础积极治疗后，多数心功能有明显改善，可继续治疗。如果出现严重心功能障碍，则需用永久停药。应用拉帕替尼的治疗过程中应监测LVEF并对症处理[7]。

1.2 血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂

VEGFR抑制剂共同的不良反应包括高血压、蛋白尿、伤口愈合不良、出血及血栓等，对此国外有较全面的综述[8]。

高血压是血管内皮生长因子(VEGF)信号抑制后最常见的不良反应。2006年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报道，给予贝伐单抗进行治疗的患者高血压发病率达35%。2008年ASCO报道，舒尼替尼治疗难治性甲状腺癌Ⅱ期临床研究中，其致高血压发病率达42%，其在胃肠道间质瘤(GIST)治疗中高血压发生率为23%。这可能与血管壁产生的NO减少有关，NO能舒张血管、增加血管通透性、促进微血管生长，抑制VEGF导致的NO合成减少将使血管收缩、外周血管阻力增加、血压上升。VEGFR抑制后微血管减少、微循环阻力增加也可能是导致高血压的因素之一。高血压可在治疗开始后任何时间发生，可通过口服ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)类药控制，可继续抗VEGF治疗，不需要减少用药剂量。

蛋白尿也是VEGFR抑制剂共同的不良反应，肾小球足细胞表达的VEGFR可与肾小球内皮细胞上的VEGFR结合，激活下游信号通路，抑制VEGFR可破坏肾小球滤过屏障，引起蛋白尿。在贝伐单抗联合化疗治疗肿瘤的Ⅱ期临床试验中，100例患者中有38%出现蛋白尿，而化疗组仅为19%。同样，在舒尼替尼及索拉非尼治疗的患者中也出现蛋白尿。蛋白尿通常无症状，呈可逆性，一般不需特殊处理，罕见发生严重肾损害[9]。

VEGFR抑制剂还可引起伤口愈合不良。血管生成是伤口愈合的必需步骤，若创伤部位VEGFR受到持续抑制，血管生成异常会导致伤口愈合延迟。贝伐单抗导致的伤口愈合不良可能与其较长血浆半衰期有关，血浆半衰期较短的舒尼替尼和索拉非尼在临床治疗中较少出现伤口愈合不良并发症。

胃肠道穿孔是VEGFR抑制剂少见的不良反应，其机制尚不清楚，可能涉及脓肿、憩室、肠切除等，虽然不常见，却是潜在的威胁生命的不良反应。在结直肠癌Ⅲ期临床研究中，贝伐单抗/氟尿嘧啶/亚叶酸钙组中有1.5%的患者出现胃肠道穿孔，安慰剂组未见胃肠道穿孔。接受贝伐单抗和化疗联用的1 968例转移性结直肠癌患者中，1.7%出现胃肠道穿孔。胃肠道穿孔在肿瘤位置、近期肠镜检查史和有过盆腔及腹部放疗史患者中发生率较高。接受索拉非尼治疗的患者中胃肠道穿孔者不到1%，服用舒尼替尼患者中穿孔、瘘或腹膜炎等不良反应也不常见[10]。

VEGF可以刺激内皮细胞增殖，促进内皮细胞存活和维持血管完整性。抑制VEGF转导通路将导致血栓形成或出血，其发生机制复杂，可能与降低内皮细胞再生能力、使基质下的促凝血磷脂暴露等因素有关。临床研究发现，一些使用贝伐单抗、舒尼替尼或索拉非尼的患者会出现出血症状，包括鼻出血、咳血、呕血、阴道出血和脑出血。贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验中，59%的患者出现出血、19%出现血栓，而对照组仅11%的患者出现出血、9%出现血栓，轻度鼻出血是最常见的出血症状。舒尼替尼治疗肾细胞癌患者中有26%出现出血症状，也有血栓形成的不良反应报道。索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的Ⅲ期临床试验也发现，15%的患者出现出血，对照组出血发生率仅为8%[11-14]。

1.3 安全性

总体来说，单抗类药的不良反应多为过敏样反应，这与单抗类药的异源性有关。小分子TKI的常见不良反应为消化道反应(腹泻)，与需要长期口服吸收有关。EGFR抑制剂共同的不良反应是皮疹，其严重程度可能与疗效有关。HER-2抑制剂的共同不良反应为心脏毒性。VEGFR抑制剂共同的不良反应为心血管事件，表现为高血压等。靶向药物上市时间短，需要在临床应用中密切、持续、长期关注其不良反应。由于代谢的种族差异，国外已经报道的不良反应其类别、严重程度、发生率可能与国内报道不同，值得进一步研究。实际应用中，也存在因安全性撤市或撤销适应证的案例。2011年11月18日，美国食品药品管理局(FDA)宣布因贝伐单抗对乳腺癌治疗未显示出应有的临床安全性和有效性，所以决定撤销其该适应证。这是基于评估现有研究得到的结论，使用贝伐单抗治疗转移性乳腺癌的妇女存在可能危及生命的不良反应风险，而在延迟肿瘤生长方面却欠缺证据表明有与以上风险相对等的治疗收益，也没有任何证据表明服用贝伐单抗可以延长患者的生命或改善生活质量。但贝伐单抗仍被许可用于治疗某些结肠、肺、肾脏及脑部肿瘤(多形性胶质细胞瘤)[15]。

2 靶向药物的经济学思考

靶向药物疗效显著，不良反应相对化疗小，但其价格昂贵，这在很大程度上限制了其在临床的应用。有关靶向药物的药物经济学评价，需要关注2个层面:(1)首先需要严格掌握靶向药物的适应证，尤其是病理分子分型。例如曲妥珠单抗在使用时应该确定是否为HER-2阳性，只有阳性患者才有使用指征。同时也应该积极寻找预测靶向药物疗效的分子标记物，例如应用西妥昔单抗时，KRAS基因的第12或第13位密码子可能存在突变，野生型有效，突变型不仅无效，而且增加不良反应，浪费金钱。这种工作可以把真正能够从靶向药物治疗中获益的人群筛选出来，从而避免靶向药物的过度使用。(2)其次是靶向药物的经济学分析。与传统放、化疗比较，靶向药物单价较高，但与化疗比具有不良反应少、不需要住院的优点，在住院费用以及不良反应处理方面可以节约费用。同时，靶向药物多数可以取得较好的临床反应率，但AVERON试验的经验告诉我们，临床试验中客观反应率或无进展时间不等同于生存时间的优势。国内有研究者对环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松化疗(CHOP)、利妥昔单抗联合CHOP化疗(RCHOP)和大剂量化疗后自体干细胞移植方案(HDT-ASCT)治疗B细胞性淋巴瘤进行成本-效果分析，结果显示，CHOP方案的成本和成本-效果比最低，RCHOP次之，HDT-ASCT最差;以CHOP方案为参照，RCHOP增量成本-效果比优于HDT-ASCT。针对靶向药物的获益(生存期、无病缓解时间)与成本分析，需要更多这种类型的研究[16]。

综上所述，靶向治疗药物作用机制新，疗效显著，临床应用广泛。靶向药物的不良反应比细胞毒药物小，但也具有独特的不良反应谱，尤其是其上市时间较短，需要对其不良反应进行更为密切、持续的关注。此外，这类药物价格昂贵，需要严格掌握适应证，积极探索疗效预测因素，使其临床应用更有针对性，更为安全、有效、经济。

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