辛伐他汀治疗早期激素引起缺血性股骨头坏死

刘会怡，潘昌如，潘 平

湖北省鄂州市第三医院骨科（鄂州 436000）

大剂量应用激素,可以造成股骨头活性成分（骨细胞、骨髓造血细胞和脂肪细胞等）的死亡,而导致激素性股骨头缺血性坏死。研究认为,过量的激素可以诱发脂质代谢异常，促使骨细胞脂肪变性和坏死，是股骨头坏死的主要机制[1]。他汀类药物可以降低血脂，减轻骨细胞的脂肪变性及脂肪栓塞,对预防激素性股骨头坏死有一定的疗效[2]，2008年5月—2010年8月我们采用辛伐他汀治疗激素性股骨头坏死44例，观察其疗效并分析与脂联素的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 全组共86例，男56例，女30例；平均年龄（53.7±12.3）岁。均符合股骨头坏死诊断标准[3]，并经X 线或CT 确诊。病程5天至6个月，均有甲基强的松龙静脉用药和口服用药史，每日最大用量在80～1000 mg，个人使用激素总量平均为7.5 g。均有髋关节疼痛和不同程度的髋关节活动受限。按国际骨循环研究会(ARCO)1992年的股骨头坏死分期方法，66例I期改变，20例II期改变。半随机分为对照组42例和辛伐他汀治疗组44例，两组年龄、性别等均无差别。

1.2 治疗方法 对照组采用常规治疗，常规剂量服用地巴唑、肠溶性阿司匹林和避免负重、进行功能锻炼等。治疗组在此基础上加上口服辛伐他汀，每天10 mg，晚上8时服用，治疗12周。

1.3 脂联素检测 治疗前后取静脉血，静置30 min，1000g 离心15 min,取上层血清，置于-80 ℃冰箱保存待测。脂联素的测定采用美国Assay Pro 公司的免疫酶联双抗体夹心法的试剂盒，批间差异4.5%，批次差异6.5%(检测委托武汉康圣医学检验所，抗体上海长征试剂)。

1.4 疗效判定 治疗前后分别对两组患者进行Harris评分。治疗后，按照文献的疗效标准痊愈：临床症状消失，X线、CT、MRI检查有骨小梁再现，软骨下囊病变区消失或明显好转；有效：临床症状如疼痛、跛行、关节功能障碍均明显改善，X 线、CT、MRI检查病变区稳定或有吸收；无效：临床症状及体征无改善，影像学检查无变化[4]。

1.5 统计学分析 应用SPSS13. 0 统计软件进行统计分析。主要统计指标均进行正态性检验，计量资料用均数（±s）标准差表示，组间比较应用t检验，治疗前后比较应用配对t检验。疗效比较釆用Riddit分析，P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 治疗前两组Harris 评分无明显差异。治疗12周，治疗组Harris评分高于对照组（P ＜0.05），见表1。治疗组有效率明显高于对照组（χ2=4.56，P＜0.05），见表2。

表1 两组患者治疗前后Harris评分比较(±s)

表1 两组患者治疗前后Harris评分比较(±s)

注：与对照组相比，aP＜0.05

组别对照组治疗组治疗前78.23±3.47 79.10±2.47a治疗后88.43±3.41 92.84±4.29a

2.2 脂联素水平 对照组治疗前后血清脂联素水平无明显差异（P ＞0.05）；治疗组治疗后血清脂联素水平明显高于治疗前（P ＜0.05）；治疗后，治疗组血清脂联素水平明显高于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表2 两组患者疗效比较

表3 两组患者治疗前后血清脂联素水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后血清脂联素水平比较(±s)

注：与对照组相比，aP＜0.01

组别对照组治疗组治疗前5.02±0.25 4.98±0.19治疗后6.35±0.16 8.91±0.28a

3 讨论

脂联素是一种脂源性细胞因子，主要来源于机体脂肪组织。研究证实[5,6]：脂联素有改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、降血糖、血脂等作用，是炎症反应中的保护因子。有学者认为激素性股骨头坏死的发生与大量激素使用后导致高脂血症，大量的脂肪堆积于骨髓腔，静脉回流受阻，最终肝脏释放脂肪栓子，附于血管壁。血栓溶解后将会释放出大量的炎性因子。炎症因子导致血管通透性增加, 组织间液增多，导致关节囊内压和骨内压升高，形成骨内间室综合征。静脉阻塞将进一步加剧, 长时间的骨内缺血最终导致股骨头缺血性坏死[7]。文献报道，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）可能是激素性股骨头坏死的重要因素[8]。脂联素具有多种的生物学作用，能抑制TNF-α，减少关节内炎性因子的水平，抑制炎症对关节的破坏[9]。本组资料中，辛伐他汀治疗组患者的有效率明显高于对照组，临床症状如疼痛、跛行、关节功能障碍均明显改善，血清脂联素水平也高于对照组，提示了辛伐他汀的治疗作用可能与血清脂联素水平升高，脂联素抑制炎症反应的作用有关。

近年来不少研究证实，脂联素与骨代谢密切相关。骨代谢包括骨形成和骨吸收，主要由成骨细胞和破骨细胞完成。脂质代谢紊乱和破骨细胞的活性在激素性股骨头坏死的塌陷过程中起着重要的作用。体外研究和动物实验证实，脂联素可以通过抑制破骨细胞对骨的吸收活性和增加成骨细胞的活性和骨基质的矿化，增加骨量[10，11]。目前认为，脂联素可以通过影响胰岛素信号通路间接促进骨的形成，骨骼局部的脂联素可以促进骨的形成[12]。有研究者将携带脂联素基因的重组腺病毒载体经颈静脉注入小鼠体内，实验结果表明松质骨的体积高于对照组小鼠[13]，提示脂联素在体内有促进骨的生成的作用。体外实验表明[14]，重组脂联素可以促进小鼠成骨细胞的增殖，重组脂联素促进成骨细胞的增殖和分化具有时间和剂量依赖性。

他汀类药物他汀类药物除了传统的降脂功能外，还有多种调脂外的作用，例如抗氧化、改善内皮功能、抗炎症、调节神经内分泌等。研究证实。他汀类治疗可以升高冠心病患者血清脂联素水平，提示其具有促进体内脂联素升高的作用[15]。对于激素性股骨头坏死，如果能降低血脂水平，抑制破骨细胞的活性和数量，减少软骨下骨的骨质丢失，则能够很好的预防股骨头坏死塌陷的发生。因此，激素性股骨头坏死采用他汀类药物治疗，患者可以从调脂作用中获益。本组资料中，辛伐他汀治疗可以促进激素性股骨头坏死患者血清脂联素水平，并且获得良好的疗效。结合既往研究证实,脂联素在骨代谢中的重要作用，我们认为，他汀类对激素性股骨头坏死的疗效部分可能是通过其升高脂联素水平实现的。

目前在基础和临床研究中，都有采用各种细胞因子来促进股骨头缺血性坏死的修改过程中新骨的形成，也有尝试采用重组脂联素治疗激素性股骨头坏死，实验研究[16],也证实了其有效性。但是目前还没有脂联素类药物研制出来，而他汀类药物既有调脂功能，也可以升高血清脂联素水平，而具备抑制破骨细胞活性和促进成骨细胞的活性的作用，有益于激素性股骨头坏死患者，不失为目前治疗的好方法。

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