口服降糖药致糖尿病患者药物性肝损害1例

王霞，黄廷礼(甘肃省人民医院药剂科，兰州730000)

口服降糖药致糖尿病患者药物性肝损害1例

王霞*，黄廷礼(甘肃省人民医院药剂科，兰州730000)

药物性肝损害(drug-induced liver injury，DILI)是指由于药物或其代谢产物引起的肝损害。肝脏是药物吸收、转化、代谢的主要器官，尤其是口服药由胃肠道吸收后即进入肝脏，药物在肝脏内的浓度较在血液和其他器官中高，当药物用量过大或用药时间过长，就会对肝脏造成伤害。DILI不仅包括药物在正常用法、用量下所出现的肝脏不良反应，而且包括过量、误服、错用等引起的疾病，主要为不合理用药所致。其发生率呈逐年上升趋势，据世界卫生组织统计，DILI已居全球死亡原因的第5位［1］。本文为1例糖尿病患者服用盐酸二甲双胍片和阿卡波糖后出现ALT及AST升高的病例分析。

1 临床资料

患者，女性，54岁，因“发现血糖升高10年，转氨酶较前升高半月”于2009年10月9日收治入院。患者10年前体检时发现空腹血糖为8～9 mmol·L－1，诊断为“2型糖尿病”，给予盐酸二甲双胍片(0.5 g，tid)降血糖治疗。5年前因血糖控制欠佳，加用阿卡波糖(50 mg，tid)，间断复查糖化血红蛋白(HbA1c)含量波动于7%左右。1年前体检时发现ALT增高至300 IU·L－1，查肝炎相关指标未提示有明显异常，考虑为口服降糖药所致，遂停口服降糖药改用胰岛素治疗，后复查ALT基本正常，但血糖波动明显故又加用了盐酸二甲双胍(格华止，0.5 g，tid)，半月前复查肝功能示ALT再次增高，HbA1c含量为8.8%，为进一步诊治收住入院。1年前发现患者血压增高，最高达150/90 mmHg，自觉服用抗高血压药后出现头痛，未规律使用抗高血压药。其母亲患有高血压病、糖尿病。

2 讨论

临床药师仔细阅读分析病史后，考虑患者ALT升高可能是盐酸二甲双胍或阿卡波糖所致。该患者既往无慢性肝病史，无大量饮酒史，各类肝炎病毒抗体均阴性，超声检查肝、胆、胰、脾均正常，故可排除酒精性肝病、病毒性肝炎、脂肪肝等非药物性肝脏疾病。在服用盐酸二甲双胍9年、阿卡波糖5年后患者ALT升高，停用2药后ALT恢复正常，而再次服用盐酸二甲双胍数月后，ALT再次升高，故考虑盐酸二甲双胍所致DILI的可能性更大。

2.1 患者出现ALT升高可能与盐酸二甲双胍有关

盐酸二甲双胍的药物使用说明书中未提及对肝脏有影响，其排泄主要以原形药由尿液排出，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄，经肾小管排泄是二甲双胍的主要途径。但有文献报道，患者服用盐酸二甲双胍片1月后ALT升高，停药1周后复查ALT降至正常［2］。盐酸二甲双胍为常用的双胍类口服降糖药，其通过肝糖原异生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性等发挥降血糖作用。其主要不良反应为胃肠道反应，特殊情况可发生乳酸性酸中毒，此外有文献报道二甲双胍可致过敏性休克、室性早搏、DILI，故提醒医务人员应谨慎使用本药。为避免DILI的发生，用药1～2周后应复查肝功能。

2.2 患者出现ALT升高可能与阿卡波糖有关

阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过对小肠α-葡萄糖苷酶的抑制，减慢糖质的吸收速度而抑制血糖上升。α-葡萄糖苷酶抑制剂竞争性抑制分解淀粉、双糖等淀粉酶、麦芽糖酶、蔗糖酶等，减慢肠道内糖的消化和吸收，从而抑制餐后血糖快速升高。阿卡波糖常见的不良反应有恶心、胃肠胀气、肠鸣音亢进等消化系统症状［3］。Carrascosa等［4］报道，1例2型糖尿病患者曾服用格列本脲(每日10 mg)降血糖治疗，但血糖控制不佳，又加服阿卡波糖(1次100 mg，1日3次)。2个月后，患者出现呕吐、腹痛、黄疸而住院，实验室检查提示AST、ALT均升高。遂停用阿卡波糖，继续服用格列本脲，治疗10个月后，肝功能恢复正常;再次加服阿卡波糖(1次50 mg，1日3次)1个月后，AST、ALT又升高至异常值;停用阿卡波糖后，上述肝酶又恢复正常。阿卡波糖致肝损害的机制可能为药物或代谢产物与细胞蛋白质共价结合形成复合物，作为免疫靶点引发变态反应，导致肝细胞膜破坏和死亡，或抑制药物代谢的细胞通路;此外使用其他药物和有药品不良反应史的患者也可增加发生DILI的易感性。本例患者用药与肝损害的发生存在合理的时间顺序，停药后恢复正常，服药后AST及ALT再次升高，停药后又恢复正常。阿卡波糖药品说明书中提示:在50万余例治疗的患者中，有19例出现ALT及AST升高，其中15例使用剂量较高(1次高于100 mg，1日3次)，但停药后均恢复正常。建议医生在临床应用阿卡波糖时要定期检查肝功能(前6～12个月注意ALT及AST的变化)，以防止严重不良反应的发生。

本病例提示医生和药师，需谨慎使用盐酸二甲双胍和阿卡波糖，服药期间严密监测肝功能，特别是老年患者及存在肝功能不全的患者更应特别关注。一旦发现肝功能异常，在排除其他原因而肯定或者怀疑为DILI后需立即停药。作为临床药师，在临床工作应善于注重细节的观察和分析，协助医生和患者发现和解决问题，发挥临床药师的作用。

［1］姚铭，吴歌，韩铭．药物性肝损伤79例临床分析［J］．中国临床研究，2010，23(3):191-192．

［2］卢晓沅，陈子辉．二甲双胍不良反应［J］．中国误诊学杂志，2006，6(14):2854-2854．

［3］杨晓晖，邓媛瑗，董慧，等．阿卡波糖不良反应国外最新研究进展［J］．中国药物警戒，2009，6(1):36-40．

［4］Carrascosa M，Pascual F，Aresti S．Acarbose induced acute severe hep-atotoxicity［J］．Lancet，1997，349(9035):698-699．

*主管药师。研究方向:临床药学。E-mail:wangx-2008@163.com

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