阿奇霉素致过敏性休克与合理用药

邓芳，陈小勇，穆瑶(涪陵区中心医院药剂科，重庆408000)

阿奇霉素致过敏性休克与合理用药

邓芳*，陈小勇，穆瑶(涪陵区中心医院药剂科，重庆408000)

阿奇霉素于1991年11月由美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，我国于1999年研制成功并上市。本品为半合成的十五元大环内酯类抗菌药物，游离碱供口服、乳糖酸盐供注射。其作用机制是通过与敏感生物的50S核糖体的亚单位结合，从而干扰其蛋白质的合成。由于其血浆半衰期长、感染部位组织及细胞内浓度高、疗效显著、抗菌谱广，已在临床上用于各类感染的治疗，其不良反应也屡有报道。为此本文简要综述本品致过敏性休克的不良反应，供临床安全用药参考。

1 阿奇霉素致过敏性休克相关文献报道

最早文献报道阿奇霉素不良反应的时间为1999年2月［1］，2003年开始报道例数明显增多，说明随着用药频度的增大，其不良反应的发生率也增大。资料表明阿奇霉素的总不良反应发生率约为12%，消化道反应最多，约为9.6%［2］。本次在期刊上检索到阿奇霉素致过敏性休克的不良反应45例，男性22例，女性23例，无明显性别差异;在不同年龄段人群中，21～40岁患者不良反应发生率相对较高。发生过敏性休克患者年龄最大66岁［3］，最小10个月［4］。其中儿童有5例(占总例数的11.1 %)，需引起重视。

使用阿奇霉素至发生过敏性休克的时间分别为:0～30 min者31例，31～60 min者8例，＞60 min者6例。发生于首次用药过程中，最快时间为不到1 min出现过敏性休克［5-7］，多次用药后发生迟发性过敏性休克有5例。其中1例连续每日静脉滴注阿奇霉素，第5 d在静脉滴注过程中发生过敏性休克［8］。静滴速度原则上宁慢勿快，文献报道有患者自行调快滴注速度引起过敏性休克［9］，也有报道有不适症状减慢滴注速度仍然发生过敏性休克者［10，11］。

一旦发生过敏性休克，立即停药并给予抗过敏性休克抢救，1 h内恢复者31例，1 h后恢复者10例。其中有1例患者经抢救5 min后，收缩压＞80 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)，皮肤转暖、转红，是文献报道恢复最快的患者［11］;另有1例患者经抢救，次日症状缓解，3 d后恢复正常［12］;还有1例患者13d后才撤用升压药［8］;有4例抢救无效死亡［13-15］。

2 阿奇霉素致过敏性休克的临床表现

本品引起的过敏性休克出现迅速，一般于用药后数分钟产生。临床表现主要为消化系统、呼吸系统、循环系统、神经系统症状。消化系统:患者突感恶心、呕吐、腹部不适，也有文献报道有以剧烈腹痛为先兆的过敏性休克［16，17］;呼吸系统:胸痛、胸闷、干咳、气急和呼吸困难;循环系统:冷汗、面色苍白、肢冷、血压急剧下降、心率加快;神经系统:头晕、烦躁、视力模糊、神志不清、抽搐、昏迷。

3 阿奇霉素致过敏性休克的机制

尽管有关本品致过敏性休克的报告不少，但对其致病机制的研究却少有报道。药物过敏性休克是以药物为特异性过敏源作用于患者而导致周围循环障碍为主的全身速发型变态反应。袁杰［18］、张国欣［19］的文献研究认为:阿奇霉素作为半抗原进入机体后与体内蛋白质结合而变成全抗原，刺激机体产生相应亲细胞抗体IgE，吸附于毛细血管周围的肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞表面，使机体处于致敏状态。当阿奇霉素作为相同的变应原再次进入机体时，与体内已形成的IgE抗体特异性结合，激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放出一系列生物活性物质。其中，组胺、白三烯、前列腺素等可引起毛细血管扩张、血管壁通透性增加、平滑肌收缩和腺体分泌增加、血压下降等，导致以周围循环障碍为主的一系列过敏反应。由此，笔者认为静脉滴注阿奇霉素后发生过敏性休克，最可能的原因是IgE引起的速发型过敏反应。

还有资料表明，阿奇霉素致过敏性休克的机制与制剂中混入的杂质有关，这些杂质作为抗原或半抗原，刺激机体产生病理性变态反应［20］，笔者也不排除可能是由于阿奇霉素注射剂中所含杂质或其他成分所致。因为发生过敏性休克者都是以静脉滴注方式给药，如果阿奇霉素本身可以引起过敏性休克，那么口服给药也可引起，但目前国内文献尚无此类报道。但不排除阿奇霉素本身的可能。

4 阿奇霉素致过敏性休克的危险因素

4.1 给药途径

目前尚未见口服制剂发生过敏性休克，45例发生过敏性休克的患者均采用静脉途径给药。可见，本品的过敏性休克与给药途径有关，提示临床使用本品应尽量选择口服给药途径。

4.2 给药速度

刚开始静脉滴注给药时，务必缓慢滴注，并密切观察患者有无异常反应。当确定患者无异常反应后，方可适当调节滴注速度。文献［9］报道，有患者以30滴/min静脉滴注本品30 min后，患者自行将滴注速度调快，约60滴/min，5 min后出现过敏性休克，说明滴注速度过快无疑将增加本品发生过敏性休克的风险。

4.3 产品纯度

本品生产工艺中没有完全去除具有致敏性的杂质，如红霉素碱基、硬脂酸、乳酸、枸橼酸、十二烷基硫酸等酸根［21］，这些杂质与药物结合形成抗原，刺激机体产生变态反应，提示国内本品的制剂纯度有待提高。

5 过敏性休克的治疗

使用时一旦出现过敏性休克，准确、及时、有效的抢救至关重要。建议应立即停药并更换输液器，皮下注射0.1%肾上腺素0.5 mL，吸氧，静脉注射地塞米松10 mg，静脉滴注5%葡萄糖氯化钠注射液500 mL+加多巴胺40 mg，双通道补液及导尿等，并密切监测生命体征。

6 关于合理应用阿奇霉素的建议

合理应用阿奇霉素可以减少其不良反应。其总不良反应发生率约为12%，消化道反应约为9.6%;神经系统反应约为1.3%;丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶升高分别为1.7%和1.5%;少数患者出现白细胞计数减少［2］。其致过敏性休克极为少见，近10年文献报道的本品引起过敏性休克病例有45例左右，说明本品相对安全。为更合理用药、达到最佳治疗效果，临床使用阿奇霉素时应注意以下几点:

6.1 慎重选择用药人群

用药前详细询问患者的基本情况，是否有阿奇霉素过敏史，有则严禁使用本品。肝功能不全者、妊娠及哺乳期妇女慎用。由于儿童或16岁以下患者、老年患者用药安全性的资料有限，故不宜使用。

6.2 尽量口服给药

对于有本品治疗适应证的患者应尽量采用口服给药的形式进行治疗。若病情确需静脉给药时，应在静脉滴注本品前向患者或其家属告知用药过程中可能发生的不良反应及其主要临床表现，若觉不适随时报告，以便及早发现异常，赢得抢救时间。

6.3 控制滴注速度

在静脉滴注本品时应适当降低本品的药物浓度(1.0～2.0 mg·mL－1)，严格掌握滴注速度。原则上宁慢勿快，30 min内速度一般控制在20～30滴/min，30 min后可稍快。但应该叮嘱患者不可擅自加快滴注速度;滴注结束后，不能让患者立即离去，应原地观察10～20 min，无不良反应方可离去。

6.4 严格按照规定剂量与疗程使用

阿奇霉素作为长效抗菌药物，进入人体后其血浆半衰期为35～48 h，组织半衰期长达68～76 h，有明显的抗菌后效应。因此应严格按本品说明书规定的剂量和疗程使用，避免大剂量［每日600 mg或血药浓度持续在(0.8±0.4)μg·mL－1］或长疗程使用。

6.5 注意与其他药物的相互作用

阿奇霉素与杀菌剂如青霉素类药合用，一般认为可发生降效作用，由于阿奇霉素是速效抑菌剂，使细菌迅速处于静止状态，青霉素类药难以充分发挥其繁殖期杀菌作用而出现拮抗效果。阿奇霉素与氯霉素、林可酰胺类药合用，因其作用机制相似，药物相互竞争相近的靶位，也会出现拮抗作用。阿奇霉素与氨茶碱、地高辛合用时，应注意后者的血药浓度，以防后者血药浓度过高导致中毒。阿奇霉素与华法林合用时，应注意检查凝血酶原时间;阿奇霉素与麦角胺或二氢麦角胺合用时会产生急性麦角毒性，症状是严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝。阿奇霉素与肝酶CYP代谢药合用时，会提高血清中卡马西平、特非那定、环孢素、环己巴比妥、苯妥英钠的水平。阿奇霉素静脉滴注前(15±3)min口服山莨菪碱或甲氧氯普胺片，经临床观察显示对静脉滴注后的各种胃肠道不良反应均有缓解作用，并且无配伍禁忌［22］。

综上，阿奇霉素可致过敏性休克，但只要严格按照说明书规定的剂量与疗程用药，同时注意用药中的监测，一旦出现过敏性反应，立即停药并进行抗过敏处理，一般预后良好，极少发生死亡等严重不良后果。若抢救不及时，也很可能危及生命，医务人员应高度重视。

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2011-10-22)

*主管药师。研究方向:医院药学。E-mail:Fang7345@126.com