食管癌转化医学研究的理解和思考*

王立东，崔纪丽

1)郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室郑州450052 2)新乡医学院癌症研究中心新乡453003

转化医学作为一种强调临床与基础相结合的新概念，得到了高度关注，转化医学杂志、各种转化医学研究中心也应运而生。基础医学研究和临床应用的关系犹如骏马和鞭子的关系，前者就像一匹骏马，后者就像一根鞭子;临床上发现的难以解释的现象和提出的问题就是基础医学研究的目标;临床实践过程中不断“发现和提出”问题，而基础研究不停地“回答”这些问题，从而促进医疗事业的发展和进步，这一过程就是转化医学的核心。尽管“食管癌转化医学研究”这一名词较早未明确阐述，但过去食管癌研究已有许多典型的转化医学的例子，如90%以上的患者一旦有明显吞咽困难而就医，几乎均为中晚期，预后极差，5 a生存率仅15%左右。与此相反，早期食管癌患者5 a生存率可达90%以上，但是，早期食管癌患者几乎无任何特殊临床症状，主动就医被确诊者几乎为零［1］。针对这一临床难题，我国老一代科学家通过高发区现场多学科综合研究，发明了食管脱落细胞采集器(简称拉网)，用于大规模无症状人群筛查，发现了许多早期癌患者［1-2］。作者就食管癌转化医学研究的理解和思考及进展作一简要讨论。

1 生存期

食管癌生存期是评价各种治疗效果和检验医学进步的重要指标之一，也是临床肿瘤研究者最关心的问题。尽管近年临床上食管癌治疗手段和方法有了快速发展，包括手术、放疗、化疗、免疫生物治疗和综合治疗以及新辅助化疗等治疗方案，但是，目前对这些不同的治疗手段疗效的评价，特别是通过大样本长时间随访研究的报道甚少。更重要的是这些治疗方案和方法在临床上均缺乏统一规范，甚至在同一医院，不同医师之间所采取的手术方式、淋巴结清扫的部位和范围及放化疗剂量等也不尽一致，因此，很难建立统一的疗效评价标准。许多医院都缺乏对患者进行长期生存随访。生存期不详，使这一问题更加复杂，不能及时总结和发现治疗中发现的新问题。

德国研究者［3］近期对400多例食管癌患者25 a的随访发现，5 a总生存率仅10%;如果按5 a一个时间段进行25 a间的比较，惊奇地发现在跨度25 a的时间里，尽管治疗手段和方法有了很大改进，但5 a生存率并无变化。这一结果引出了一个非常严肃的科学问题:过去数十年，众多的基础和临床研究对提高食管癌患者临床疗效产生的影响和意义是什么?

搜索美国国家医学图书馆Pubmed资料库中“食管癌”相关论文显示:从1945年首篇食管癌研究论文至2012年4月的近70 a间，已有41 483篇食管癌相关研究论文发表;以10 a为一时间段划分为7个阶段进行分析发现:与第1个时间段相比，后6个时间段食管癌研究论文分别增加了2倍、5倍、7倍、12倍、18倍和19倍。58%的研究论文发表在近2个时间段(1995～2012)。另一个显著变化是基础研究论文由第1个时间段仅占全部论文的10%升高到第7个时间段的80%。随着研究经费投入增加，论文数目几乎以几何级数增加，但与此相反，食管癌的发病率、死亡率和5 a生存率并没有发生相应的变化。基础和临床应用研究的严重分离可能是导致这种现象的主要原因之一。很显然，加强转化医学研究可能是解决这一问题的主要“治疗”方法。

作者通过对河南、河北食管癌高发区9县1市近900万人口进行食管和贲门癌患者入户随访和问卷调查，意外发现4 000余例术后生存超过10 a、20 a、甚至30 a以上的食管癌和贲门癌患者;更惊奇的是，这些患者中90%以上在初次确诊时为中晚期。与采用相似治疗，而生存期不足5 a的食管癌患者相比［4］，淋巴结转移及转移的数目是影响生存期的关键因素。这一现象提出许多重要的科学问题，如这些患者同样是中晚期，且治疗方法相似，而生存期差异巨大的原因是什么?很显然，单纯从临床病理变化和常规治疗方法入手难以回答这一问题。患者自身内在因素，即肿瘤细胞的分子改变和遗传因素可能起重要作用，而阐明或解释这一现象的分子基础正是食管癌转化医学研究的重要内容，并将对食管癌治疗产生重大影响。

2 淋巴结转移

淋巴结转移显然是影响食管癌生存期的关键因素之一。食管癌手术淋巴结清扫彻底与否是影响生存期的重要因素［4］。但是，淋巴结清扫的范围和数量尚缺乏统一的认识。因为缺乏术前对转移淋巴结的正确识别，可能导致盲目切除。随着淋巴结清扫数目的增加，无淋巴结转移的患者生存期明显降低，提示无转移患者过度切除淋巴结可能导致免疫系统紊乱，进一步影响生存期。值得重视的是:相同T分期的患者，淋巴结转移发生率和转移度(淋巴结转移阳性数/淋巴结切除总数)完全不一致［5］;同样发生淋巴结转移的患者，生存期也不完全相同。这些现象进一步提示:机体内在或肿瘤细胞的一些特征性变化，如不同的分子改变和遗传因素等可能是导致这种差异的一种机制。很显然，阐明影响肿瘤转移的分子机制，不仅具有重要的理论意义，同时具有重要的临床应用价值，如对识别转移淋巴结，确定淋巴结清扫范围和切除数量等均具有重要指导意义。这也正是食管癌转化医学研究的又一重要课题。

3 靶向治疗

食管癌变的分子基础尚不十分清楚，是导致食管癌靶向治疗研究进展缓慢的主要原因之一。尽管有关中国人群食管癌变多阶段演进过程中的分子变化研究已有许多报道，但是这些研究所涉及的许多分子指标最初都来自对西方国家食管癌或其他恶性肿瘤的研究发现，然后在中国人群中进行验证，缺乏针对中国人群分子变化的原创性研究。很显然，环境因素和遗传背景的差异可能导致不同人群发生的同一类型的肿瘤存在不同的分子变化和发病分子机制。最近一组研究［6］显示:美国食管癌患者全基因组测序分析所发现的一组与食管鳞状细胞癌密切相关的基因，在中国食管鳞状细胞癌组织中多数未能验证出来。这一结果进一步提示:不同地区、不同种族的食管癌患者可能存在不同的分子发病机制。利用近年发展成熟的基因组学方法，包括全基因组测序和表达等手段，揭示中国人群食管癌变特异的分子变化特征和规律，对确定中国人群食管癌变关键分子变化，建立靶向治疗方案等具有重要意义。这一典型的食管癌转化医学研究课题将是未来数年最重要的研究领域和焦点问题之一。

4 早期发现

目前，临床治疗中早期发现是降低食管癌死亡率的关键。食管内镜检查，特别是色素镜(碘染色)检查和靶向活检组织病理学检查(碘不染区活检)是目前发现早期食管癌的最有效方法。但是，由于内镜检查成本高，检查程序较长，并有一定的不适，需要有经验的内镜医师检查等，极大地限制了这一方法在临床上大范围推广应用［7］。因此，阐明癌变早期的特异性分子变化，筛选和建立用于大规模无症状高危人群筛查的分子指标和方法，再进一步结合内镜检查和黏膜活检组织病理学检查，可能是目前实现食管癌早期发现的重要策略。

综上所述，目前食管癌临床医学面临许多亟待解决的重大问题，特别是食管早期筛查方法、靶向治疗和阻断淋巴结转移等问题，是食管癌转化医学研究的焦点，应当引起高度重视。加强食管癌转化医学研究具有重要战略意义，应当围绕这些临床问题开展系统的基础与临床相结合的研究，这将是今后很长一段时间内食管癌研究领域的焦点和热点。

［1］Dawsey SM，Shen Q，Nieberg RK，et al.Studies of esophageal balloon cytology in Linxian，China［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1997，6(2):121

［2］Wang LD，Yang HH，Fan ZM，et al.Cytological screening and 15 years＇follow-up(1986-2001)for early esophageal squamous cell carcinoma and precancerous lesions in a high-risk population in Anyang County，Henan Province，Northern China［J］.Cancer Detect Prev，2005，29(4):317

［3］Wolf MC，Zehentmayr F，Schmidt M，et al.Treatment strategies for oesophageal cancer-time-trends and long term outcome data from a large tertiary referral centre［J］.Radiat Oncol，2012，7:60

［4］Wang LD，Zhou Q，Feng CW，et al.Intervention and followup on human esophageal precancerous lesions in Henan，northern China，a high-incidence area for esophageal cancer［J］.Gan To Kaqaku Ryoho，2002，29(Suppl 1):159

［5］原超，范宗民，陈曦，等.淋巴结切除总数及阳性转移个数对贲门癌患者术后生存期的影响［J］.郑州大学学报:医学版，2012，47(5):595

［6］Agrawal N，Jiao Y，Bettegowda C，et al.Comparative ge nomic analysis of esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma［J］.Cancer Discov，2012 Aug 16［Epub ahead of print］

［7］王立东.内窥镜在食管癌高发区高危人群筛查中的极限和对策［J］.郑州大学学报:医学版，2009，44(1):11