动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的治疗

齐一侠，张 建，陈 兵，谷涌泉，俞恒锡

（北京首都医科大学宣武医院 血管外科，北京 100053）

肾动脉狭窄（renal artery stenosis，RAS）可引起肾血管性高血压及肾功能改变，是老年社会的重要疾病。动脉粥样硬化是RAS最常见的病因，90%的RAS病例由动脉粥样硬化所致。动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）可表现为单纯解剖学上的狭窄，也可与肾功能不全和（或）高血压同时存在[1]，已成为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的主要病因之一。ARAS治疗包括内科药物治疗、介入治疗和开放手术治疗等，现综述如下。

1 流行病学

ARAS常见于老年人群。病变多位肾动脉主干近端，部分患者还可出现肾动脉节段而弥散的粥样硬化狭窄病变，3%～16%患者肾动脉完全闭塞，狭窄＞60%的患者中，21%出现肾萎缩[2]。目前其确切患病率情况还不明确，在血管造影过程中发现，30%冠心病患者存在ARAS[3]；而在累及主动脉和（或）下肢的广泛周围血管疾病患者中其患病率达35%～50%[4]。美国新增加开始透析人群中12%～14%患者存在ARAS[5]。未继发高血压和肾功能不全时，ARAS往往不易被发现。

2 临床表现和主要检查方法

2.1 病史与临床表现

RAS发病早期呈隐匿且进行性发展，在相当长的时间内只有血流动力学的变化而并没有临床症状，但随着狭窄进一步发展部分患者可出现高血压、肾功能衰竭、心绞痛、反复发作性肺水肿等。RAS诊断技术难度不大，但需提高临床筛查率和检查意识。目前公认的筛查标准包括：（1）年轻人 （＜30岁）诊断高血压或50岁以后突然出现的高血压；（2）顽固性高血压、恶性高血压，常规降压药物难以控制；（3）反复发作不明原因的肺水肿；（4）体检时发现腰部可闻及血管杂音，一侧肾脏萎缩或两侧肾脏长径相差＞30%等。临床上遇到老年人不明原因的肾衰，而尿常规正常、抗高血压治疗时出现急性肾衰、特别在使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素转换酶受体拮抗剂（ARB）时；3～4级视网膜病也应注意进行肾动脉检查。

2．2 检查方法与临床价值

确定ARAS的诊断方法依赖于影像学检查。彩色多普勒可提供肾动脉成像、评估血流速度和压力波形，肾动脉血管内超声显像在了解粥样硬化斑块的形态和性质方面明显优于肾动脉造影，但对ARAS可有10%～20%的误诊率[1]。磁共振血管成像 （MRA）和血管CT（CTA）可形成清晰的肾动脉影像，其诊断ARAS中近端动脉的敏感性和特异性达90%[6]，但对于远端动脉和小动脉的诊断可靠性较低，敏感性仅为64%[7]。肾动脉血管造影是公认的诊断ARAS的金标准。

卡托普利肾图检查或肾动态扫描对RAS的敏感性和特异性均可达70%～98%，可作为RAS纠正后血压可否改善的预测指标。有学者[8]总结了10个关于卡托普利肾图预测血管成形术后高血压治愈或改善的研究（包括291例患者），得出阳性预测率为92%。

肾内动脉血流阻力指数（Resistance index，RI）是肾内血流动力学指标。 Radermacher等[9～11]研究表明，对 RI＜0.8的ARAS患者经介入治疗肾功能预后较好。

肾脏体积大小对于术后效果有一定的预测价值。Binket等[12]通过MRA测定，以术后舒张压下降＞15%和血肌酐减少＞20%为临床获益的指标，认为正常的肾脏体积和肾血流指数（RFI）＜1.5ml/min/cm。可以作为预测RAS患者获益于介入治疗的指标，其敏感性达91%，特异性达67%。

3 目前对ARSA的治疗方法

3.1 内科药物治疗

①控制高血压：多采用2种及2种以上降血压药物联合治疗，以钙离子拮抗剂及β受体阻滞剂为主，ACEI对肾性高血压的治疗效果好，另外对并发器质性肾病的肾功能的维持也有作用。研究显示阻断肾素的作用可延长患者的生存时间，但对双侧RAS或孤立RAS所致的容量依赖型高血压，ACEI或ARB是绝对禁忌的，可造成肾功能的恶化；②降血脂：胆固醇控制的目标值为＜100mg／dl，低密度脂蛋白控制的目标值为＜70mg／dl。如果有慢性肾病需用小剂量的他汀类和对胆固醇吸收有抑制作用的降脂药；③控制血糖：对患有糖尿病的RAS患者采用严格的血糖控制；④戒烟和保持健康的饮食及生活方式；⑤对于合并其他血管疾病的RAS患者可进行抗血小板治疗。其中①②③④项要求为包括RAS在内的动脉粥样硬化疾病治疗的重要基础。

3.2 外科手术

手术治疗包括肾动脉内膜切除术、主动脉-肾动脉旁路手术、脾-肾动脉吻合术、肾切除、自体肾移植等。外科手术重建肾动脉由于创伤大，严重并发症发生率高，已经逐渐被介入治疗所取代。部分难以用介入方法治疗的患者仍可以选用外科手术治疗。

3.3 介入治疗

1978年瑞士Gruentzig进行首例经皮穿刺肾动脉腔内成形术治疗RAS获得成功，介入治疗由于微创、可反复处理等优势逐渐成为治疗RAS的首选外科治疗技术[13]。

美国心脏协会／美国心脏病学会2005年指南提出肾动脉干预治疗的指征[14]。目前介入治疗方法包括单纯肾动脉球囊扩张术和肾动脉支架成形术。球囊扩张术最早应用于临床，但PTRA术后肾动脉入口的弹性回缩常导致再狭窄。与PTRA相比，肾动脉支架术显著提高技术成功和远期预后，尤其对入口处狭窄，而后者约占动脉粥样硬化性RAS的＞80%[15，16]。肾动脉支架术的技术成功率 （98%～100%）和远期通畅率都非常高，近期通畅率为74%～87%，远期通畅率为85%～98%。在一项入选1322例患者的研究分析中，支架植入较PTRA相比，技术成功率更高（98%vs 77%），再狭窄率更低（17%vs 26%），高血压改善率更高[16]。因此在现阶段对ARSA治疗中倾向于用支架治疗代替单纯的PTRA。

4 关于治疗方法选择的争论

ARAS患者必须接受规范的药物治疗，这一点现已成为内外科医生共识。肾动脉支架是目前治疗ARSA的首选治疗方法，但到底什么样的患者应该在药物治疗的基础上接受介入治疗呢？由于缺乏更为严格的科学依据和结论，对于这个问题目前争议较大。

无论ARAS患者临床症状如何，其治疗目标是一致的：（1）控制血压；（2）保护肾功能；（3）降低心血管事件发生率；（4）避免并发症和治疗的副作用等。国际上有多项研究针对此方面展开研究，虽然有初步结论，但针对课题设计的合理性、科学性，患者入组标准、操作者技术能力等方面的质疑，使这些研究的结论缺乏绝对性的说服力 。

ASTRAL随机对照研究是其中病例数较多的研究[17]，历时近8年（1999年～2007年），共58个医学中心参与，随机入选患者806例。以肾功能损害进展，血压、肾脏和主要心血管事件、死亡差异为观察目标。其结果没有证明肾动脉支架术联合药物治疗的效果优于单纯药物治疗，这使得许多医生认为肾动脉支架对于ARAS患者是不必要的治疗方法，并且还要暴露在介入治疗的手术风险中。但反对者认为：（1）该研究样本量不足，特别是分散到各中心后数量极低。（2）该研究的设计时间在10年前，入选标准太宽，大部分病例的RAS不能肯定是否有功能意义。（3）操作者技术能力和经验不足。（4）近年来在患者多、入选标准严格的医疗中心采用肾动脉支架术治疗RAS患者的非随机研究结果明显优于ASTRAL支架治疗组。因此，ASTRAL研究的结论显然只能局限于该实验人群，不能覆盖所有RAS人群。ASTRAL研究仅能得出：（1）单纯药物治疗不能阻止RAS患者肾功能的恶化。（2）肾动脉支架术的指征需要严格掌握，以避免无效治疗。（3）肾动脉介入治疗与其他血管领域介入一样，需要经验和合格的资质，以提高手术成功率，防范介入对肾脏的直接损害。因此，ASTRAL研究不能成为拒绝介入治疗的依据。

我们综述文献发现，目前针对RAS治疗的研究终点不同，结论可能存在差异。（1）如果以肾功能变化作为主要终点事件进行药物治疗或血运重建的随机临床研究，其结果往往是中性，即肾功能改善、稳定、恶化的患者比例约各占 1／3[18，19]；但也有很多研究结果表明肾动脉支架对肾功能有益[20～23]，Zeller 等的大样本前瞻性研究结果显示[24]，肾动脉支架术后肾功能是否改善与术前肾功能不全的程度、双侧RAS、RAS的程度显著相关。上述研究结果提示，严重RAS，尤其双侧或单功能肾的肾动脉严重狭窄所致的缺血性肾病患者，如果肾功能进行性恶化，则肾动脉血运重建可能效果最好，；而肾功能正常或稳定的患者血运重建后的肾功能是否改善不确定。（2）如果以控制高血压作为RAS介入治疗的终点事件来看，多数回顾性文献结果表明，PTA后血压易于控制，所需降压药明显减少，但中远期复发率高[25]，肾动脉支架术与PTA比较重建血运的技术成功率明显提高而再狭窄率降低，但临床疗效并无显著提高[18，19]。不能根治高血压的原因在于，多数RAS患者的高血压并非完全由RAS所致。这些患者往往长期有原发性高血压合并动脉粥样硬化，随后逐步发展为RAS，因此肾动脉支架植入术治愈高血压少见，主要疗效在于高血压减轻或易于控制。目前已基本公认，以控制高血压为目的的肾动脉支架术，入选患者需满足2个关键点：（1）RAS≥70%，且能证明狭窄与血压升高存在因果关系。（2）顽固性高血压或不用降压药高血压达Ⅲ级水平。如果符合如上标准的患者，接受肾动脉支架治疗的疗效是明确的。

多中心大型前瞻性随机对照研究 （cardiovascular outcomes in renal atherosclerotic lesions，CORAL）[26]， 是 关 于ARAS对于心血管事件为终点事件的临床研究，旨在对比肾动脉支架联合药物治疗与单纯药物治疗的不良心肾事件的发病情况。目前研究结果还没有正式发布。其最终结果将对我们现有的肾动脉支架介入治疗指征有较大影响。

综上所述，我们应该认识到，在进行肾动脉支架手术之前，最重要的步骤是评估RAS与临床症状之间是否存在因果关系。首先要确定是否存在显著的解剖狭窄（＞70%）。要确定是否存在显著的解剖狭窄，无创检查方法包括CTA、MRI和多普勒超声，如果提示存在直径狭窄＞70%的病变，则要进一步作肾功能评估，如卡托普利激发的肾显像或分肾肾小球滤过率、分肾血流量等。如果功能评估表明患肾较对照侧肾功能或血流量下降＞25%，要结合临床情况考虑是否行肾动脉重建血运。目前已基本认可的肾动脉血运重建临床标准包括[27]：（1）高血压：急进型高血压、顽固性高血压、恶性高血压、高血压伴一侧肾萎缩、不能耐受降压药物。（2）挽救肾功能：肾功能不全无法用其他原因解释；使用降压药，尤其是血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂后肾功能恶化。（3）伴随的心脏问题：不稳定性心绞痛；反复发作的急性肺水肿与左心室收缩功能不匹配。

在严格把握肾动脉介入的适应证后，防范介入治疗对肾脏的直接损害，提高手术成功率，是保证肾动脉支架术疗效的核心。肾动脉支架术后急性肾功能损害的主要原因有：（1）介入操作过程中发生的肾动脉栓塞及其他损伤。（2）造影剂诱发的肾毒性。（3）血容量不足导致的肾灌注不足。提高手术医生的围手术期管理经验，以及手术技巧能够进一步提高介入治疗的疗效。

有研究发现，最主要的再狭窄预测因子是血管或支架的直径，若直径偏小（一般认为＜4mm）则术后再狭窄率明显升高[28，29]，另外在动脉内分支处也尽量不要放置支架，主要原因在于容易造成临近动脉闭塞。对于这些患者肾动脉支架治疗难以取得满意的效果，不推荐介入手术。

近些年来药物涂层支架的应用逐渐出现，主要是借鉴冠脉支架的经验，有报道[30，31]认为药物涂层支架的再狭窄率比裸支架明显降低，但这些研究都不是随机、前瞻、多中心研究，存在样本量偏小，随访时间不长的缺陷，还需要进一步研究结果证实。

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