环孢素致双上肢疼痛及AFU升高

段丹丹，李建华（武警河南总队医院药剂科，河南 郑州 450052）

1 临床资料

患者，男性，22岁，2012年2月6日以双下肢肿胀、尿量减少10 d、膝关节疼痛入院，诊断为复发型肾病综合征。既往曾患肾病综合征，双膝股骨头坏死。无外伤史、手术史、输血、食物、药物过敏史。查体：T 36.2 ℃，P 78次·min-1，R 19次·min-1，BP 120/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。小便常规：蛋白（+++）；肾功能：Cr 95 µmol·L-1；Urea 2.45 mmol·L-1；UA 286 µmol·L-1，24 h尿蛋白4292 mg。肝功能：ALT 12 IU·L-1，AST 18 IU·L-1，GGT 11 IU·L-1，TBIL 6.4 µmol·L-1，AFU 23 U ·L-1，TP 46.6 g ·L-1，ALB 26.7 g·L-1；血脂：CHO 6.3 mmol·L-1，TG 3.09 mmol·L-1，LDL 3.95 mmol·L-1，APOB 1.47 g·L-1；血凝：PT 42 mm·h-1，APTT 38.1 s；CK 54 U·L-1，LDH-L 127 U·L-1，HBDH 122 U·L-1。入院后，给予阿托伐他汀钙每晚10 mg，疏血通注射液6 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静滴，碳酸钙D3咀嚼片每次2片，tid。2012年2月10日，考虑到患者双膝股骨头坏死，给予环孢素每次150 mg，bid，余用药方案不变。用药1 h后，患者诉双上肢疼痛，嘱其继续观察，未给予处理；14 h后患者诉疼痛影响到睡眠。2月11日上午，患者诉上肢疼痛症状消失。考虑到环孢素可能增加HMG-CoA-R抑制药的毒性反应，包括肝酶升高、肌病和横纹肌溶解等，复查肌酶：CK 55 U·L-1，LDH-L 119 U·L-1，HBDH 132 U·L-1。调整用药方案：停用阿托伐他汀钙片，给予非诺贝特每次0.1 g，bid；碳酸钙D3咀嚼片每次2片，bid。2月15日复查肝功：ALT 12 IU·L-1，AST 18 IU·L-1，GGT 11 IU·L-1，TBIL 4.8 µmol·L-1，AFU 364 U·L-1，TP 48.9 g·L-1，ALB 27.7 g·L-1。鉴于AFU异常升高，2月16日查甲胎蛋白（AFP）4.0 ng·mL-1，环孢素血药浓度194 ng·mL-1，小便常规：蛋白（+）。调整环孢素剂量至每次100 mg，bid，停用其他药物。2月27日查AFU 330 U·L-1，AFP 4.0 ng·mL-1，环孢素血药浓度121 ng·mL-1。行上腹部CT平扫加增强，未见明显异常。3月4日小便常规：蛋白（-），TP 62 g·L-1，ALB 36 g·L-1。3月14日患者要求出院，嘱其环孢素维持治疗6个月后开始减量，并定期进行CT扫描和肝肾功能复查。

2 讨论

患者入院时AFU在正常范围内，应用环孢素5 d后AFU异常升高8倍，调整环孢素剂量，停用其他药物。10 d后，AFU仍居高不下。因此，判断AFU异常与环孢素应用之间存在因果关系。另外，患者应用阿托伐他汀钙片3 d均未出现肌肉不适症状，仅在应用环孢素1 h后即出现双上肢进行性加重疼痛现象，且24 h后症状消失。在随后的肌酶检查中各项指标均正常，因此，可以排除阿托伐他汀钙单独导致的双上肢疼痛症状。继续联合应用数日后肌肉症状消失，肌酶正常，排除环孢素和阿托伐他汀钙间的相互作用。凌春燕等[1]报道一例肾移植患者服用环孢素后致双手颤动，停药24 h后症状消失，再次服药后又激发手颤现象，并于停药后症状再次消失。本例患者服药1 h后出现双上肢疼痛，继续服药24 h后疼痛消失，与上述不良反应的发作和消失时间一致，但反应不同。综合判断，该例患者的双上肢疼痛为环孢素所致。首次接受环孢素后，T细胞免疫抑制以及与此相关的一系列免疫反应导致的类似神经肌肉炎症所致的疼痛类似，表现可因个体不同而导致疼痛轻重和部位不同。

环孢素A是含有11个氨基酸的环状多肽，临床用于实体器官移植和其他药物无效的难治性自身免疫性疾病。通过选择性抑制T细胞和B细胞的活化和增殖，减轻细胞因子对肾小球基底膜上电荷的作用，促使足突重建从而减少蛋白尿[2]。环孢素引起的不良反应可出现在心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、泌尿生殖系统、肌肉骨骼系统等，呈剂量依赖性。肌肉骨骼系统常见肌肉痉挛、肌痛，罕见肌无力、肌病，还可见关节痛。

有研究[3]发现，环孢素A应用时CHO应低于6.5 mmol·L-1，若高于7.8 mmol·L-1，环孢素A很难达到有效组织浓度，因此，建议给予阿托伐他汀钙降脂治疗。阿托伐他汀钙可引起肌病症状（肌痛、关节痛或乏力），肌酸激酶（CK）不增高；肌炎：有肌病症状且CK增高；横纹肌溶解症：有肌病症状且CK显著增高（高于正常值上限10倍）等[4]。而环孢素可以抑制他汀类药物的首过代谢和全身代谢清除，增加其药物浓度的同时也增加其不良反应，尤其是肌肉毒性，因此，建议临床在治疗以TG升高为主的高脂血合并环孢素应用的情况下，改用贝特类药品；以CHO升高为主者，应用他汀类治疗时，应减少他汀类药品的剂量，并尽量缩短疗程，同时观察患者肌肉症状并严密监测肌酶。

AFU是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体各种组织细胞溶酶体和体液中，其生理功能是参与含岩藻基的各种糖脂和糖蛋白以及黏多糖等大分子物质的分解代谢，肝肾含量最高。AFU异常升高的机制目前尚不清楚，分析原因可能是环孢素主要在肝脏代谢，而肝脏是糖元和脂质代谢的主要场所，其免疫抑制作用和其致肝酶异常作用等导致糖脂代谢紊乱，造成AFU异常。器官移植后患者长期服用环孢素A等免疫抑制剂，可以降低人体的免疫功能，同时增加对肝脏的慢性损害，加大肝癌的发病率[5]。但是在如肾病综合症等免疫疾病的治疗中是否能引起癌症尚未有报道。李小月等[6]报道AFU联合AFP检测肿瘤的敏感性和准确性比单项检测更高。AFU升高常表达于肝癌早期，且与AFP表达水平没有相关性，为排除肿瘤的可能，医师建议患者进行影像检查，给予上腹部平扫加增强，未见明显异常。

[1] 凌春燕，葛卫红. 环孢素A 致手颤[J]. 药物不良反应杂志，2002，6：411.

[2] 周巧玲，游运辉，杨敬华，等. 环孢素A对难治性狼疮性肾炎的治疗作用[J]. 中国现代医学杂志，2001，11（4）：52-53.

[3] 《环孢素A在肾内科的应用》专家协作组. 环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识[J]. 中华肾脏病杂志，2005，21（9）：556-557.

[4] 陈雪梅. 阿托伐他汀不良反应及合理应用[J]. 临床合理用药杂志，2012，5（1C）：32-33.

[5] 张宝珍. 肾移植术后肝癌2例[J]. 透析与人工器官，2002，13（4）：4-5.

[6] 李小月，李宗光，沈继龙. 血清α-L-岩藻糖苷酶和甲胎蛋白在原发性肝癌中的临床应用[J]. 安徽医学，2011，32（7）：924-925.