1例多囊肝多囊肾合并脑出血患者的药学监护

石秀锦，魏国义（首都医科大学附属北京安贞医院药剂科，北京 100029）

多囊肝的发病率为1.26% ～ 1.74%，其中，有半数合并多囊肾；而多囊肾的发病率为1/5000 ～ 1/1000，约1/3合并多囊肝[1]。多囊肝多囊肾为常染色体显性遗传病，患者脑血管壁弹力层发育不全，常伴有脑动脉瘤。多囊肾患者伴发脑动脉瘤的比例高达10% ～36%。脑动脉瘤引起脑出血或蛛网膜下腔出血是最常见的并发症。多囊肝多囊肾引起高血压的发生率为50% ～ 75%，有报道可达90%，其发病机制可能为多囊肾的囊肿压迫邻近肾血管，引起交感神经兴奋和肾素-血管紧张素系统激活。在肾衰发生前，约60%的患者可出现高血压，高血压伴发的脑小动脉病变在血压骤升时破裂可导致脑出血[2]。这类患者再次发生出血的几率比普通人高。本文主要报道临床药师对1例多囊肝多囊肾合并脑出血患者开展的药学监护，总结临床药师下临床参与抗感染、肾性高血压药物选择及不良反应监测的经验。

1 病例概况

患者，男性，76岁，主因突发意识不清，右侧肢体无力4月余，于2010年12月31日以脑出血收住入院。患者既往体质差。14年前曾患脑梗死，遗留轻微言语笨拙，左侧肢体力弱；5年前患脑出血，遗留左侧肢体活动不利，但日常生活可勉强自理，可行走约40 ～50 m，同年诊断高血压病，未规律服药，BP最高可达170/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者4月余前于日常活动中无明显诱因出现意识不清，呼之可睁眼，不能言语，右侧肢体明显无力，伴呕吐2次，非喷射状，呕吐物为胃内容物，未见咖啡色样物质，急诊于当地医院，查头颅CT示左侧基底节区及放射冠区急性出血，明确诊断为脑出血，予脱水，降颅压，抗炎治疗，病情仍进行性加重，强烈刺激可勉强睁眼，右侧肢体无任何活动，经过治疗病情逐渐稳定。

入院查体：T 37.3 ℃，P 110次·min-1，R 20次·min-1，BP 140/80 mm Hg，被动体位，嗜睡，偶尔呼之可应，言语不能，鼻饲，平车推入病房，查体不合作。双肺可闻及痰鸣音。叩诊心界正常。心律齐，肝胆区无叩痛，脾区无叩痛。移动性浊音阴性。四肢及头面部感觉查体无法配合。肌力检查不合作，右侧肌张力增高，AshworthⅠ+级，左侧肌张力低，双下肢无水肿，四肢肌肉萎缩。腹壁反射减弱，四肢腱反射正常。

入院诊断：脑出血；高血压病3级（极高危）；营养不良；低蛋白血症；肺部感染；脑梗死；贫血；骨质疏松；肝囊肿；肾囊肿。

2 主要治疗经过和药学监护

患者入院后给予抗感染、降压及营养支持等综合治疗。加强良肢位摆放，预防下肢静脉血栓、关节挛缩等并发症。患者由院外带来锁骨下静脉置管，因肺部感染等情况，需要输液治疗，继续予封管、小换药等护理。肺部感染控制先后采用头孢吡肟、夫西地酸钠、万古霉素、头孢哌酮钠/舒巴坦钠；降压药物先后给予卡托普利、替米沙坦、硝普钠、福辛普利钠、苯磺酸氨氯地平；采用倍他乐克控制心率；口服佐匹克隆治疗失眠；复方氨基酸及脂肪乳补充能量及营养。经过积极治疗，患者病情好转出院。

2.1 临床药学监护点1：肺部感染的药物选择及个体化用药

患者入院时咳嗽、咳痰明显，血常规示白细胞及中性粒细胞均明显增高，肺部感染明确，需抗感染治疗。医师经验性给予头孢吡肟。用药5 d后，患者血象虽有所下降但仍高，肺部感染无明显好转，遂停用；同时，痰培养回报耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及鲍曼不动杆菌。

根据药敏结果，MRSA对万古霉素和夫西地酸钠敏感。由于该患者高龄，感染较重，且肾功能呈进行性下降，建议万古霉素和夫西地酸钠（500 mg，q 8 h静脉滴注）联合用药。因夫西地酸钠对葡萄球菌，包括对青霉素、甲氧西林和其他抗菌药物耐药的菌株均高度敏感，且该药在肝脏代谢，主要由胆汁排出，几乎不经肾脏排泄。夫西地酸钠毒性极低，与临床使用的其他抗菌药物之间无交叉过敏性，对因严重或深部感染而需长时间用药时，该药与其他抗葡萄球菌药物联用可以减少耐药性的产生。夫西地酸钠与万古霉素联合使用，可获得相加或协同作用[3]。另外，根据Cockcroft-Gault公式计算该患者的内生肌酐清除率为32.6 mL·min-1，遂建议万古霉素500 mg，qd用药，同时进行水化治疗。由于万古霉素在老年患者体内尤其是肾功能不全患者体内变异较大，建议静脉滴注万古霉素后第四天采血，测定万古霉素的峰、谷浓度，结果测得万古霉素峰浓度16.53 mg·L-1，谷浓度15.32 mg·L-1，谷浓度高，峰浓度低，根据参考资料[4]，建议总剂量不变，增加给药间隔，遂将万古霉素的用量调整为1 g，qod，3 d后再次监测血药浓度，万古霉素峰谷浓度均在有效范围内。

此外，痰培养回报除MRSA外，还有鲍曼不动杆菌，属条件致病菌，广泛存在于医院环境中，在G-非发酵菌中的临床分离率仅次于铜绿假单胞菌，该菌具有多重耐药性，而且对多种抗菌药物具有天然耐药性。相对而言，其对碳青霉烯类和含有酶抑制剂舒巴坦的β-内酰胺类抗生素耐药性较低，但药敏回报为全耐药，对美罗培南、亚胺培南耐药。由于患者肺部感染较重，不排除该菌为致病菌，建议加用注射用头孢哌酮/舒巴坦钠（1∶1），根据患者肾功能情况建议给予1 g，q 12 h的给药方案。经过积极治疗，患者肺部感染明显好转。

2.2 临床药学监护点2：肾性高血压药物选择

该患者多囊肾，且以血尿为主，考虑为遗传性肾病，患者的高血压为慢性肾脏病理过程导致的肾性高血压，血压一直较高，波动在160 ～ 190/100 ～ 110 mm Hg，考虑患者已长期服用卡托普利联合替米沙坦，血压仍不稳定，且目前无法正常服药，故医嘱于1月11日给予硝普钠静脉泵入，根据血压情况调整泵速为4.5 mL·h-1，血压可基本控制在130 ～ 140/90 ～ 100 mm Hg。由于硝普钠本身极不稳定，且具有光敏作用，见光易分解，所以临床药师在药学查房时主动同护士交流有关硝普钠使用时的注意事项，如该药只能使用5%的葡萄糖注射液溶解稀释，应用前需新鲜配制，输液瓶需避光，应用黑纸或黑布遮光，若输液超过4 h需重新配制等药物使用环节的问题，确保药物的有效性和安全性。因该患者高龄且肾功能不全，使用硝普钠疗程超过72 h会因硫氰酸盐代谢物消除减慢致蓄积，有中毒可能[5]，故在用硝普钠第6天时，药师建议停用硝普钠，使用福辛普利钠联合呋塞米及苯磺酸氨氯地平控制血压。通过逐渐增加药物剂量，血压可基本控制在130 ～ 140/90 ～ 100 mm Hg。

对于没有禁忌证的患者，ACEI/ARB类药物是治疗肾性高血压的首选[6]。由于该患者肾功能不全，故选择了ACEI药物中从胆汁排泄比例最大的福辛普利钠，但对于肾囊肿这类肾实质高血压往往存在顽固性高血压，常常需联合用药治疗，钙通道阻滞剂（CCB）及β受体阻滞剂可选择配伍。循证医学显示，无论是肾脏病合并高血压，还是高血压合并肾损害，单用ACEI或ARB均有益处，但联合应用ACEI及ARB治疗要慎重，2008年的ONTARGET研究[7]发现，ACEI与ARB联合治疗，虽然比单用ACEI或ARB血压下降更低或尿蛋白下降更快，但不良事件发生明显增加，主要是更多的肾功能损害，故在使用ACEI与ARB联合用药时，必须严密监测血肌酐及血钾。CCB类特别是长效的CCB有良好的降压作用，且对肾功能影响较小。

2.3 临床药学监护点3：水电解质水平监测

该患者入院时急查快速生化示血钾3.2 mmol·L-1，予补液组加入氯化钾治疗。入院后给予卡托普利等降压，由于用ACEI治疗时，对肾功能不全、合用补钾剂或含钾盐制剂的患者均有发展为高钾血症的危险，对于该类患者电解质水平的监护非常重要[8]。入院第九天，肾功回报示血钾9.0 mmol·L-1，经查看肾功抽血时间为1月6日，检验时间为1月8日，考虑可能为血液存放时间过长，红细胞大量破坏导致钾大量释放入血所致，考虑本次检查结果可能不准确。随即复查电解质示血钾5.4 mmol·L-1，遂停补钾组液体。之后为了降压达标，改为福辛普利钠联合呋塞米等降压，由于长期使用呋塞米易出现低钾血症，与ACEI合用应该密切监测电解质尤其血钾的水平，通过适时调整补钾的剂量，患者的血钾水平一直控制在正常范围内。

2.4 临床药学监护点4：老年患者的肠外营养支持

患者入院后由于营养不良，即给予肠内营养混悬液（TPF）1000 mL，qd，辅以复方氨基酸（9AA）500 mL及20%中/长链脂肪乳500 mL补充能量及营养。1个月后，患者直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）及总胆汁酸（TBA）均升高，分别由11.5 μmol·L-1、4.1 μmol·L-1及8.3 μmol·L-1升至121.3 μmol·L-1、90.9 μmol·L-1及17.8 μmol·L-1，甘油三酯（TG）由1.06 mmol·L-1升高至9.68 mmol·L-1，而ALT和AST均在正常范围内，经分析考虑可能是由脂肪乳引起的脂肪超载综合征，遂建议停用脂肪乳静脉滴注，改用10%葡萄糖注射液500 mL，5%葡萄糖注射液250 mL供给能量。患者停用脂肪乳剂后，复查DBIL、IBIL、TBA及TG各项指标均逐渐下降，一个多月后各项指标基本恢复至正常水平。脂肪超载综合征为脂肪廓清能力下降所致，可有嗜睡、发热、呼吸急促、心率加快、血压升高或降低、PLT水平降低、贫血、高脂血症、肝功能异常及昏迷等临床表现[9-10]。停止输注脂肪乳剂后，上述症状多可消退。其发生原因与脂肪乳应用剂量过大、时间过长、血中脂肪清除不良有关。为防止高脂血症，每天脂肪乳剂总量输注时间应在16 h以上，宜另建液路缓慢滴注。分析本例发生脂肪超载综合征的原因可能是由于未按使用说明书提示进行各项相关指标的监测，且在TG＞ 3 mmol·L-1时仍继续应用脂肪乳，造成患者DBIL、IBIL、TBA及TG不断升高。高龄患者由于对药物的代谢及排泄能力有所减弱，更容易在输注脂肪乳剂后出现不良反应。对于必须应用脂肪乳剂提供长期肠外营养支持的患者，应密切注意其脂肪廓清能力及肝功能，每周监测其血常规、血沉及TG等指标；对于有严重急性肝损害及代谢紊乱，特别是脂肪代谢紊乱（如严重高脂血症）的患者应禁用脂肪乳剂[11]。

2.5 临床药学监护点5：药物配伍的监测

本例患者由于输注药物较多，多数药物通过锁骨下静脉置管给予，而夫西地酸钠、硝普钠及脂肪乳都需要低速或持续输注。硝普钠性质极不稳定，不能与其他药物配伍，夫西地酸钠也不能同很多药物配伍。此外，在锁骨下静脉置管时要注意，不适当的给药和冲管过程，会导致腔管pH值突然变化，产生药物沉淀[12]。如导管中注入呈酸性的万古霉素，而未用0.9%氯化钠注射液冲洗，又注入碱性药物，如呋塞米等，二者就会发生作用产生沉淀物。另外，在进行药物治疗前或封管前需用0.9%氯化钠注射液冲洗导管，否则药物可能会与肝素发生作用而沉淀，如丁胺卡那、地西泮及阿霉素等药物与肝素存在配伍禁忌，应用时应注意。

3 讨论

多囊肾多囊肝是一种潜在进行性疾病，其起病隐袭，早期无明显临床表现，患者常由于并发症而就诊，如高血压、脑血管意外，该病尚无有效的治疗方法，预防及治疗并发症是其关键。该病例的药学监护主要体现在根据药物的药代动力学特点选择合适的药物（如本例患者肾功能不全，选择从肝脏代谢的夫西地酸钠及肝肾双通道排泄的福辛普利钠），通过治疗药物监测实现个体化给药，监测药物不良反应并进一步分析挖掘其原因及如何避免药物的相互作用等方面。

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