黄褐斑的激光治疗

李远宏

（中国医科大学附属第一医院皮肤科，沈阳 110001）

黄褐斑是棕色或灰棕色的不规则形色沉，多见于中年女性的面部，尤其发生于日照充足的地域。目前已发现的一些黄褐斑的危险因素有家族史、妊娠、口服避孕药、内分泌失调、激素治疗、日光照射、某些药物的光毒性、心理压力（压力诱发黑素刺激因子的产生）等。妊娠黄褐斑亦称为“妊娠面具”，在产后数月恢复，可以不予干预。但亦有些患者妊娠黄褐斑产后无自愈倾向。妊娠黄褐斑也许与胎盘、卵巢和垂体的激素分泌有关，也与雌激素、孕酮等黑素刺激因子导致黑素产生增多有关。在临床，黄褐斑主要表现在三个部位：面中部、颧骨和下颌。面中部黄褐斑最常见，包括双颊、额头、唇上、鼻子和下颌部位。在其他部位亦偶有发生，包括前臂和颈部。传统认为在治疗前用Wood灯照射有助于明确黑素存在的深度，从而可以确定黄褐斑的类型，主要包括：表皮型、真皮型、混合型。根据Kang等人的研究发现，仅局限于真皮层的黄褐斑并不存在，因此目前分型为表皮型和混合型。

黄褐斑是一些黑素细胞活跃后，激活黑素细胞合成通路从而导致色素沉积。黑素颗粒在紫外线[尤其是320～400 nm长波紫外线（ultraviolet A,UVA）]照射下刺激表皮和毛囊黑素形成细胞形成。紫外线刺激特定蛋白和受体 [干细胞因子（stem cell factor,SCF）和c-kit蛋白]，激活角质形成细胞和黑素细胞的结合，使表皮细胞因子（内皮缩血管肽）释放，与黑素细胞膜上的受体结合。这些细胞因子可以激活酪氨酸酶的合成，使黑素小体中的黑素合成增加。黄褐斑在表皮色沉的同时伴有或不伴有嗜黑素细胞的浸润。黄褐斑皮损处表皮各层黑色素的数量显著增加，表皮的黑素细胞数目和密度增加，皮损部位更多的日光性弹性变性，黑素小体数目增加，在角质形成细胞中分布更多。皮损区域的黑素细胞胞浆中含有更多的线粒体、高尔基体、粗面内质网、核糖体。总而言之，黄褐斑的产生可能是由于日光照射后黑素细胞数目的增加和黑素细胞合成酶活性的改变。要长久有效地治疗黄褐斑，我们需要控制表皮黑素的合成，减少黑素细胞和角质形成细胞中黑素的聚集，增加黑素向角质形成细胞的转运，动员真皮中的嗜黑素细胞。

由于黄褐斑的色沉深达真皮且容易复发，目前尚没有根治黄褐斑的方法。停用口服避孕药、有香味的化妆品和光毒性药物，外用广谱的防晒霜[UVA+中波紫外线（ultraviolet B,UVB）]和用氢醌霜、维A酸和壬二酸、曲酸、类黄酮提取物等美白产品是最常用的治疗方法。治疗期间要非常注意，每日坚持使用光谱的防晒霜，以最大程度减少日光照射引起的黑素细胞活跃。黄褐斑难以根治且易复发，因而治疗的主要目的在于在避免不良反应的前提下减轻色沉、缩小范围和减少复发。目前治疗黄褐斑的机制主要有：通过外用制剂抑制酪氨酸酶以减少黑素合成；通过化学剥脱增加黑素转运；通过色素选择性激光破坏黑素；利用激光进行皮肤重塑；利用点阵激光对表皮黑素细胞和真皮嗜黑素细胞的部分破坏。

1 色素选择性激光

红宝石激光（694 nm）是黑素小体、含黑素细胞和外源性色素的选择性吸收峰，二氧化血红蛋白和血红蛋白在这一波长吸收很少，因此不会造成热损伤。Q开关技术是在选择性光热作用的基础上，让能量在20～50 ns之间释放出来，这远远小于黑素小体的热弛豫时间（0.5～1 μs），从而对周围组织损伤小。这一瞬间的热量释放可以在深达2 mm处击碎黑素细胞和黑素形成细胞。因此这种激光被广泛应用于色素性疾病的治疗。然而在黄褐斑病人中，只有15%～20%治疗有效。有很多患者因个人差异治疗后反而加重，诱发严重色沉。同样道理，染料激光（510 nm）治疗黄褐斑同样没有效果，在Grekin等人研究中，仅有20%患者有效。Kopera等报道Q开关红宝石激光治疗11例难治性黄褐斑仅2例有效，且有4例患者在4周时出现色沉。然而Jang等人2011年最新实验证明，低能量（2～3 J/cm2）的Q开关红宝石激光对于混合型黄褐斑治疗有效，另外，由于Q开关红宝石激光无效且色沉色减等不良反应大可能是由于治疗能量过大，达4.5～7.5 J/cm2。

除了Q开关红宝石激光外，Lee等在2010年证实了铜溴激光（511 nm绿光和578 nm黄光）可以有效治疗黄褐斑，尤其是伴有明显毛细血管扩张类型的黄褐斑。Passeron等开展的回顾性随机单盲半边脸实验验证了PDL治疗黄褐斑有效，且可以一定程度上抑制黄褐斑的复发。在色素形成乃至黄褐斑形成的过程中，可能有血管内皮生长因子的作用。因此，靶向黄褐斑皮损处的血管成分可以减少对黑素细胞的刺激，从而抑制黄褐斑的复发。

2 剥脱性激光

脉冲铒YAG固体激光 [erbium:yttrium aluminum garnet,Er:YAG laser（2 940 nm）]可以有效治疗黄褐斑，然而治疗后炎症后色沉发生率非常高，并发症需要尽快对症处理。因此，此种激光在常规美白霜、化学剥脱方法无效时可尝试使用。

Nouri等在1999年前瞻性研究超脉冲CO2激光（ultrapulse CO2laser）+Q开关紫玉石激光联合治疗，因为前者可破坏正常黑素细胞，后者可选择性消除真皮色素。实验中联合治疗与单用ultrapulse CO2laser相比，治疗有效且不增加不良反应，所以激光的联合治疗可以用来解决一种激光起效慢或无效的情况，然而仍需要更多的大规模研究来支持这一想法。2003年Angsuwarangsee等报道了ultrapulse CO2laser+Q开关紫玉石激光联合治疗与Q开关紫玉石激光单独治疗相比治疗更有效，但是不良反应发生率更高。

Trelles在随机对照分3组比较，单用Kligman’s formula外用药，单用激光（ultrapulse active FXR,LumenisTM,Yokneam,Israel），联合用外用药和激光验证，3组治疗均有效，但只有联合治疗观察至1年时患者无复发。

2009年Wanitphakdeedecha等用可变平方脉冲（variable square pulsed,VSP）Er:YAG laser治疗了20名表皮型黄褐斑患者，在完成治疗观察的17名患者中，有15人疗效达到50%～100%。VSP Er:YAG激光治疗表皮型黄褐斑有效，但术后复发率高。与以往点阵Er:YAG激光和点阵CO2激光相比，疗效快，恢复时间短，术后色沉发生率低（17.6%vs近100%）。

3 非剥脱性点阵激光

2005年，Rokhsar和Fitzpatrick进行了一项前瞻性研究，用1 550 nm点阵激光治疗10例女性难治性黄褐斑患者。经过4～6次治疗后，60%患者达到75%～100%改善率，30%患者改善率小于25%，首次提出了1 550 nm点阵激光治疗黄褐斑有效且不良反应少。在这个前瞻性研究之后，陆续有各种研究来检验点阵激光治疗效果。Goldberg等报道了1 550 nm点阵激光治疗10例Ⅲ型和Ⅳ型皮肤表皮型黄褐斑患者有效。Lee等用1 550 nm点阵激光治疗25例黄褐斑患者，每月1次，连续4个月。在最后1次治疗后1个月，医生客观评分60%患者有效，患者主观评分44%认为有效，然而术后6个月有效率分别降至52%和35%。因此，激光治疗黄褐斑有效，但复发率高，并不像之前报道中的效果能持续6个月的效果。Katz等对8例应用1 550 nm掺饵（erbium-doped）点阵激光治疗的黄褐斑患者进行回顾性研究，他们分别经过间隔3～8周共计2～7次治疗。这些患者的平均随访时间为13.5个月。在最后1次治疗后，8例患者中5例有超过50%的改善率，3例复发。这些研究表明点阵激光治疗黄褐斑有长期效果。据Kroon等报道，29例黄褐斑患者进行半边脸实验，两侧面部随机进行4～5次非剥脱性1 550 nm点阵激光治疗（15 mJ，14%～20%覆盖率）或者三联外用药物（TTT：5%氢醌霜，0.05%维甲酸，0.1%曲安奈德软膏）。TTT外用药物每日使用，连用15周后进行激光治疗，术后2周1次外用。患者对疗效的平均评分在激光治疗侧明显低于外用药物侧（P<0.001）。在6个月随访时，更多患者倾向外用药物治疗效果更佳。由于激光治疗术后色沉率极高（本实验为31%），因此激光治疗仅作为外用药物无效或不耐受时的治疗手段。Karsai等实验证明非剥脱性1 550 nm激光治疗黄褐斑无效，与单纯应用广谱防晒霜疗效没有统计学意义。通过这些实验，结果倾向于1 550 nm点阵激光治疗效果并不优于传统外用制剂的方法。因此，并没有成为公认的黄褐斑推荐治疗方案之一。

Barysch等半边脸实验验证了nonablative fractional laser（Lux1540）治疗Ⅰ型Ⅱ型皮肤可以使黄褐斑变浅且边界不再清晰，可在外用药物无效的情况下应用。然而用于Ⅲ型以上肤色黄褐斑治疗仍待进一步验证。

2011年，Polder等报道了1 927 nm波长激光（Fraxelre:store DUAL,Solta Medical,Hayward,CA）治疗黄褐斑的临床观察实验。本实验首次验证了1 927 nm铥光纤（thulium fiber）激光在治疗面部黄褐斑安全有效。笔者认为由于1927nm对水的吸收要高于1 550 nm激光，因此可以更加靶向表皮的色素和色素不均区域。1 927 nm对于表皮色基的穿透深度为200 μm，而1 550 nm波长可穿透至1 400～1500 nm，因此1 927 nm激光可以安全有效地治疗表皮色素疾病，然而需要大规模的随机对照实验进一步验证疗效。

4 纳米级激光

理论上讲，对于色素增加性皮损治疗的金标准应为纳秒级的激光，针对黑素小体，适宜的波长应为351～1 064 nm，适宜的脉宽应短于黑素小体的热驰阈时间（70～250 ns），黑素小体选择性地吸收激光的能量后，局部温度迅速升高（107℃/s），产生很强的机械波，使得色素颗粒在瞬间分裂，随后被巨噬细胞吞噬后随淋巴循环被运走。然而，纳秒级的激光也存在缺点，如易引起色素减退和色素沉着。

近3年来，诸多实验验证了低能量Q开关1 064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑的有效性，并提出这是由于亚细胞选择性光热作用。虽然复发率并不低，但是将来可以探索更多办法来减少复发率。然而，Wattanakrai等用半边脸对照实验对比1 064 nm Q开关Nd:YAG激光+2%氢醌霜与外用药对照组，验证激光效果是暂时的，且有许多如色减、色沉、复发等不良反应。为了加强激光效果，也有实验验证了联合治疗的效果。Jeong等的半边脸交叉实验证明低能量（1.6～2.0 J/cm2）1 064 nm Q开关Nd:YAG激光有效，且在应用三联外用药（Tri-luma）后再做激光治疗比先做激光治疗再用外用药效果更好且更安全。Park等验证了在混合型黄褐斑中1 064 nm Q开关Nd:YAG激光与30%羟基乙酸联合治疗效果优于1 064 nm Q开关Nd:YAG激光单独治疗。

5 强脉冲光

虽然激光具有单色性，但色素的吸收光谱却不是单一的。因此为了让黑色素达到理想的吸收，激光设备并不是必需的。强脉冲光是500～1 200 nm波段的广谱光，利用选择性光热解原理作用于含有较多黑素小体的角质形成细胞或者色素团块，将电光能转化为热能，这些细胞或色素团块被打碎后变成细胞碎屑和微小的色素粉尘，就可以随皮屑脱落出去或者被巨噬细胞吞噬后随淋巴循环被运走。同时光作用于皮肤的胶原层，使深层的胶原纤维和弹力纤维重新排列组合，恢复皮肤弹性和光泽。治疗时，面部出现红斑或色素加深是治疗有效的表现。为减轻治疗的不适感及保护表皮，防止水泡形成，治疗前可将耦合剂作冷冻处理，治疗时将治疗头内置半导体热电式制冷器打开，治疗后，常规进行术后冷敷10～60 min，直至不适感减轻。体表的冷却减少了热能传入，减少了热损伤的发生，延迟时间的调整既延长了强脉冲光的时间，又降低了热损伤的风险。

Arias等于2001年报道了强光治疗表浅型黄褐斑有效，大约2次即可，然而对于深在的黄褐斑则需要多次治疗，大约需要4次，每次间隔4～8周。Wang等通过脉冲强光（intensive pulse light,IPL）+4%氢醌霜+广谱防晒与4%氢醌霜+广谱防晒霜对比，验证了强光有效且不良反应少，只是需要多次治疗以保持治疗效果防止复发。Li等用IPL治疗89例黄褐斑患者，3周间隔连续治疗4次，结果69例（77.5%）达到了51%～100%的改善，整体平均MASI评分由15.2降至4.5，且表皮型黄褐斑患者效果优于混合型患者。在所有患者中，术后不良反应发生率低且无严重不良反应。因此，IPL治疗黄褐斑效果佳、不良反应少、患者满意度高。

激光治疗可以解决一部分难治性黄褐斑的问题，然而黄褐斑是一种难治性、易反复的损容性疾病，目前主要通过抑制酪氨酸酶（氢醌霜、维A酸、壬二酸）、非选择性抑制黑素（皮质类固醇）、抑制活性氧（壬二酸）、去除黑色素（化学剥脱术）、热损伤效应（激光治疗）等原理有各种不同的治疗手段。针对不同类型不同程度的黄褐斑患者应该采用个体化的治疗方案，以求在避免不良反应的前提下减轻色沉、缩小范围和减少复发。

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