几种中药的保肝作用研究进展

陈科力，易 休

(湖北中医药大学 药学院，武汉430065)

病毒性肝炎、肝纤维化、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损害及肝硬化、肝癌等肝病是当今威胁人类健康的一类主要疾病.我国是肝病发生率较高的国家，而保肝包括保护肝细胞，加速肝功能恢复，促使肝细胞再生，防止肝纤维化的产生等，是治疗早期肝病的重要治疗方法.多年来，有不少文献报道了中药对急慢性肝脏损伤疾病有确切疗效，其中很多具有减轻肝细胞和组织损伤、促使受损肝细胞修复与再生、恢复肝脏功能的作用.现将近十年来研究较多的一些保肝中药作一综述.

1 白芍

白芍总苷(total glucosides of paeonia，TGP)是从芍药干燥根部提取的有效成分，主要含芍药苷(paeoniflorin)、芍药内酯苷(albiflorin)、羟基芍药苷(hydroxyl-paeoniflorin)、苯甲酰芍药苷(benzoylpaeoniflorin)等化合物.有关药理及临床研究发现［1］，TGP(60、120、240 mg/kg)对 CCl4诱导小鼠化学性肝损伤模型灌胃给药，均能降低血浆中升高的转氨酶水平，病理检查也发现其可明显减轻肝组织坏死范围及程度，减少炎细胞浸润.同时发现TGP可降低肝匀浆中升高的MDA水平，使降低的肝匀浆SOD、GSH2Px酶活性升高，对CCl4致小鼠急性化学性肝损伤具有保护作用，其机制与其抗自由基、提高抗氧化物酶的活性等有关.在CC14诱导大鼠肝纤维化模型，TGP 给药(40，80，160mg/kg，ig)均明显降低血清 ALT，AST，ALP，HA 和 PCⅢ水平;升高白蛋白水平及白蛋白球蛋白比值(A/G).TGP(60，120和240mg/L)能明显降低HSC体外分泌的HA和PCln水平，促进HSC凋亡，明显改善肝脏病理组织状况［2］.另外，有研究发现TGP对免疫性肝损伤也具有保护作用［3］.但尽管TGP的保肝作用良好，也有研究显示肝损伤大鼠对TGP的吸收速度较正常大鼠快，吸收量较大，消除较慢，提示临床要针对不同的机体状态，设计合理安全的剂量，以免给药量过大引起蓄积和毒性反应［4］.

2 柴胡

柴胡是常用中药，中医学认为柴胡性味苦、微寒，归肝胆实经，具有发表和里、退热升阳、舒肝开郁的功效.临床上柴胡作为小柴胡汤的君药常用于病毒性肝炎的治疗.有研究表明，柴胡、黄芩配伍均能降低CCl4引起的小鼠血清ALT酶升高，对抗CCl4所致急性肝损伤，尤其以柴胡黄芩2∶1配伍效果最显著［5］.另外，柴胡黄芩配伍后不仅抑制肝内氧自由基的生成，而且提高肝脏中抗氧化剂和自由基清除剂谷胱甘肽GSH的防御作用，从而产生较好的抗脂质过氧化作用，改善酒精导致的脂质过氧化引发的一系列病理反应，达到防治酒精性肝损伤的目的，且以柴胡黄芩1∶2 组合效果最佳［6］.据报道［7］柴胡白芍不同配伍对CCl4致肝损伤有不同影响.不过柴胡的肝毒性研究也日益受到重视，有学者研究［8，9］发现长时间、大剂量使用柴胡水煎剂可造成大鼠明显的肝毒性损伤，且醇提组分的肝毒性损伤程度高于水提组分，其损伤途径与机体氧化应激后诱导脂质过氧化，组织内活性分子巯基损耗而造成肝组织损伤有关.因此，有关柴胡的保肝作用与肝毒性之间的关系还有待进一步的研究，以确保柴胡在临床上的安全使用.

3 大黄

大黄在我国应用历史悠久，疗效广泛，主要含蒽醌及鞣质类活性物质，其中蒽醌衍生物是最主要的药效物质，现代药理研究表明其所含蒽醌等成分具有泻下、止血、抗炎等多种作用，且现在还常用于慢性肝炎、肾功能衰竭等疾病的长期治疗.近年来有学者研究发现［10］，大黄对化学致毒物所致动物肝损伤及肝损伤动物形态改变均有保护或消除作用，明显降低SGPT值，恢复肝细胞正常功能，促进肝细胞再生及肝细胞RNA合成;刺激人体产生干扰素;增强犬胆收缩，松弛奥狄氏括约肌，增加胆红素和胆汁酸的含量，促进肝内毛细胆管疏通.有利于消除炎症，促进肝细胞再生、排石.临床亦表明:大黄能降低黄疸指数和SGPT值，恢复肝功能.并可阻止轻型肝炎向重症肝炎的转化，减少并发症，降低死亡率.然而，近年有报道大黄中成分对机体的肝肾功能有不良影响，长期应用可能引起肝肾损害.由田等［11］发现大黄对小鼠肝脏具有毒害作用，毒害作用随大黄剂量增加而加剧，过量大黄对肝脏的毒害作用主要表现为肝细胞脂肪变性.王伽伯等［12］发现炮制可降低大黄肝肾毒性，其机制与结合蒽醌和鞣质类成分的下降有关，其中游离和结合态的芦荟大黄素及大黄素甲醚与毒性相关性最强.肝肾生化功能指标中，血清谷丙转氨酶(ALT)和肌苷(CREA)反映肝肾毒性较敏感，提示可作为临床安全性监测指标.

4 丹参

丹参是传统的活血化瘀药之一，近年来已成为治疗肝病的常用药.有大量研究［13］发现丹参对酒精性肝损伤有良好的保护作用.此外，实验药理学证明［14］，丹参对 CCl4，D-氨基半乳糖、醋氨酚、酒精等造成的肝损伤有明显的保护作用，并确认脂溶性丹参酮类化合物是丹参肝脏保护作用的活性成分.另外，在国内有动物研究表明:丹参能使肝脏结节减少，间质炎症反应减轻，假小叶消失，纤维组织消散、吸收和修复，有抗纤维化的作用.同时国外也有基础研究表明:丹参中的丹酚酸A能抑制肝脏星状细胞的增殖，部分是通过诱导细胞凋亡来实现的;丹参中的丹酚酸B能改善肝脏细胞的氧化损伤、减轻活性氧的堆积，能减轻肝星状细胞的激活，从而起到保护肝脏和抗纤维化的作用［15］.丹参对CCl4所致大鼠肝损伤也有保护作用，其机制可能与其能够减少肝脏脂质过氧化损伤有关［16］.

5 当归

当归为临床常用的补血药，中医称其为“妇科要药”，适用于血虚诸证.现代研究表明，当归对肝脏也有明显的保护作用.有研究发现［17］当归具有明显的抗肝损伤作用，机制可能与其抗脂质过氧化作用及改善肝细胞功能有关.丁虹等［18］研究发现肝中NO含量的变化在免疫性肝损伤中起着重要的作用，在适合剂量下，当归多糖可通过影响肝中结构型(cNOS)、诱导型(iNOS)一氧化氮合酶及凋亡相关基因Bax、Bd-2的表达阻断卡介苗和脂多糖诱导的肝脏细胞损伤.聂蓉等［19］发现当归多糖(ASP)明显抑制了CCl4所致小鼠血清谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)的升高;且大剂量组减轻了CCl4所致的血糖及肝糖原的下降程度.ASP亦部分恢复了以谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平的异常改变，但对 CCl4所引起的CYP2E1活性的显著降低无影响.同时，ASP明显恢复了CCl4导致的肝脏组织病理学改变，当归多糖能有效预防小鼠急性四氯化碳性肝毒效应.另外，黄自平等［20］研究发现在肝纤维化形成的早、中期给药能够显著减轻肝纤维化程度，降低肝内胶原含量，但在肝纤维化形成之后投药则几乎无此作用.

5 冬虫夏草

冬虫夏草是我国传统的滋补性中药材，具有补肾益肺、止血化痰的作用.近年来国内外研究发现［21］冬虫夏草的多糖成分可明显影响机体免疫功能，并可防治免疫损伤性肝硬化.朱家漩等［22］采用人工虫草菌丝对大鼠免疫损伤性肝纤维化进行预防和治疗作用的研究，发现它可明显减少大鼠肝内总胶原和Ⅰ、Ⅲ型胶原在肝内的沉积，对已形成的胶原也有一定的溶解和吸收的功效;人工虫草治疗过的肝脏其炎性细胞浸润、肝细胞坏死均较模型组为轻，枯否细胞功能明显增强，IgG-IC在肝内沉积也显著减少.人工虫草对肝炎、肝纤维化的治疗可能是多途径的，其丰富的氨基酸含量可能与提高血清白蛋白有关，对HBsAg转阴作用可能与提高机体免疫功能、加强病毒清除有关.另外，也有相关报道［23］冬虫夏草具有较好的免疫调节作用，对慢性乙型肝炎有较好的疗效.因此，冬虫夏草及人工培育的人工虫草菌丝是治疗肝炎、肝硬化的一个值得深入加以研究的药物.

6 甘草

甘草主要含有三萜皂苷类、黄酮类和多糖类成分，其中三萜皂苷类成分作为甘草的主要活性成分一直是研究的焦点.甘草酸是甘草的主要有效成分，属于三萜皂苷的一种，有较多的研究表明甘草酸能改善CCl4诱导肝纤维化大鼠的病理变化，且对小鼠酒精性肝损伤也具有保护作用［24，25］;在抗 D-氨基半乳糖、脂多糖急性肝损伤，抗肝纤维化以及抗其他类型的急性肝损伤方面的作用机理方面的研究也有较多报道［26］.另外黄岩等［27］发现注射用甘草酸纳米无菌粉对CCl4所致大鼠慢性肝损伤有更好的治疗作用.18-α甘草酸二铵又称甘利欣，是中药甘草有效成分的第三代提取物，也有较多研究报道［28］其具有较好的抗药物性肝损伤作用，甘利欣联合其它药物在治疗慢性乙型肝炎以及肝纤维化方面有较显著的作用［29，30］.

7 黄芪

黄芪主要含黄芪皂苷和黄芪多糖，具有补气升阳、益卫固表、清热利湿、解毒泻火之功效.现代药理学研究表明［31］黄芪有调节免疫、抗病毒、降低肝损伤等多种作用.近年来研究［31，32］发现，黄芪可明显对抗四氯化碳(CCl4)，扑热息痛(AAP)和无水乙醇引起的小鼠血清谷丙转氮酶和谷草转氨酶的升高，对CCl4及AAP引起的小鼠病理组织改变有明显保护作用，其作用主要表现在减少脂质过氧化物的产生以及其代谢调节功能有关.另外，黄芪对酒精肝小鼠也有保肝作用［33］.

8 姜黄

姜黄主要含挥发油类和姜黄素类成分，药理研究发现姜黄及其主要有效成分姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、保护肝脏等多种药理活性［34］，其抗肝损伤作用机理主要表现在清除肝脏自由基、抑制肝脏炎症反应以及抑制肝星状细胞活化等几大方面［35］.陈华等［34］研究发现姜黄、姜黄素可明显降低微囊藻(microcystins，MC)粗毒素染毒小鼠肝ALT、LDH和GST升高水平，明显提高染毒小鼠肝SOD活性，降低肝MDA水平，对藻毒素引起的肝脏过氧化损伤具有明显的保护作用，提示中药姜黄和姜黄素可望用于藻毒素等环境肝毒物的化学预防.舒建昌等［36］研究发现姜黄素可抑制肝脏脂质过氧化物的形成以及TGF-β1和PDGF的表达，从而发挥预防肝纤维化的作用.沈锦友等［37］研究发现姜黄素能抑制慢性酒精中毒大鼠肝组织中NFκB依赖的基因表达，抑制脂质过氧化，从而防止酒精诱导的肝损伤.

9 人参

人参是我国常用的名贵药材，已有数千年的药用历史.人参含有多种化学成分，其中人参皂苷是一类主要有效成分.研究发现，人参皂苷能明显地影响体内物质代谢，促进肝、骨髓及神经细胞的再生，能显著地抑制肝细胞中毒，使肝癌细胞“逆转”［38］.有研究［33］表明，人参皂苷CK和人参茎叶皂苷 SSLG对实验性CCl4致肝损伤有保护作用，其机制与抗氧化有关;人参须能够显著降低由CCl4引起的肝、脾重量增加及血清ALT、TP的升高，明显减轻CCl4引起的肝坏死病变［39］.张学武等［40］研究发现人参二醇组皂苷(PDS)对梗阻性黄疸大鼠肝损伤有一定的保护作用，其机制可能与清除自由基有关.付建邦等［41］通过临床研究发现注射用人参多糖可有效改善慢性乙型肝炎患者的临床症状和肝功能指标，近期疗效确切，且无明显的不良反应.

10 三七

三七为五加科三七的根，主要活性成分为三七皂苷，具有活血化瘀、消肿止痛、止血等功能，近年来用于肝炎、肝纤维化及肝硬化等多种肝病的治疗取得较好疗效.有学者研究［42］发现，三七可通过抗氧化、抗炎和改善肝脏微循环等机制有效防治酒精性肝病(ALD)导致的大鼠的肝脂肪病变.张桂灵等［43］发现三七总皂苷60、30 mg/kg能降低免疫性肝纤维化大鼠的血清转氨酶、促进肝脏白蛋白的合成;通过肝纤维化程度分级分析可知，三七总皂苷能明显改善受损肝脏的病理形态，降低纤维化程度.汪永忠等［44］发现三七总皂苷(PNS)对卡介苗(BCG)联合脂多糖(LPS)所致免疫性肝损伤小鼠有保护作用.

11 五味子

五味子具有益气生津、补肾养心、收敛固涩之功效.五味子单味或与其他中药配伍用于急、慢性肝损伤的治疗，可以促进损伤肝细胞的修复，降低血清谷丙转氨酶(ALT)活性［45］.大量研究［46，47］发现五味子对CCl4所致的急性肝损伤具有明显的保护作用;马莉莎等通过进一步研究发现五味子炮制品对小鼠由对乙酞氨基酚(APAP)、D－氨基半乳糖 (D－Gal)引起的急性肝损伤也具有保护作用，其机制可能与其拮抗CCl4毒性代谢产物导致的脂质过氧化对肝细胞结构的损伤有关.另外，也有研究［48，49］表明五味子或五味子提取物与其他中药联合应用对对乙酰氨基酚致小鼠急性肝损伤有保护作用.

12 茵陈

茵陈为菊科植物茵陈蒿的干燥幼苗，其功能是清热利湿、利胆退黄，为治疗黄疸之要药.近年来已有研究［50］发现，茵陈对CCl4所致的急性肝损伤具有明显的保护作用，具体表现为大鼠血清ALT、SDH活性及肝脏系数均降低，肝糖原合成增加，肝脏组织病理损伤得到明显改善;有研究［51］表明其三氯甲烷提取物是活性最大的部位.另外，茵陈蒿汤对ANIT和CCl4所致的大鼠急性肝损伤模型有保护作用［52，53］.茵陈蒿提取物对胰岛素抵抗合并脂肪肝具有调解血脂作用和保肝作用，其作用机制可能与其提高抗氧化能力，恢复胰岛素敏感性和降低转移生长因子 β1(TGF-β1)水平有关［54］.

13 结语

综上所述，中药中有很多对急慢性肝损伤有较好保护作用的药物，其中一些较具有共性和明确的机制是与其有效成分抗脂质过氧化有关，如柴胡、丹参;或者激活或提高了体内抗氧化物质的水平，如白芍，茵陈;有的则是增强了免疫功能，如黄芪.同时，也要注意到有些药物在低剂量或短期应用时具有保肝作用，在高剂量和长期应用时也显示肝脏毒性，如大黄、柴胡、白芍等.这在临床应用中是必须引起注意的.

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