mTOR信号通路在脊髓损伤中的研究进展

孔祥龙 综述 刘建宇 审校

脊髓损伤较为常见，神经损伤后的修复再生要经过十分复杂的生理生化过程，机制尚未明确。很多研究显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，在各种中枢神经系统疾病和中枢神经系统创伤中起着重要作用。Sekiguchi等[1]研究证明，在小鼠脊髓损伤模型中，应用雷帕霉素抑制mTOR信号通路，能够减轻神经组织损伤，促进运动功能恢复。mTOR信号通路在细胞代谢、增殖与存活中非常重要，并具有神经保护和促进神经再生的功能。通过抑制mTOR，从而在脊髓损伤和中枢神经系统退变性疾病中产生神经保护、神经再生效应的作用，进而为脊髓损伤的临床治疗提供新的参考。

1 mTOR信号通路

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）超家族。在细胞内存在着mTORC1和mTORC2两种功能复合体，而雷帕霉素能够特异性的抑制mTORC1蛋白激酶的活性。mTOR信号通路的转导主要经PI3K/Akt/mTOR和ERK/mTOR两条通路，能够调节细胞代谢、增殖、存活与死亡，并与转录、翻译、核糖体合成、囊泡的运输、自噬作用以及细胞支架的构成密切相关[2]。

mTOR信号通路在中枢神经系统创伤性疾病和神经退变性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森等病中具有重要作用[3-6]。Sekiguchi等[1]研究证明，在脊髓损伤中应用雷帕霉素能够明显下调p70s6K蛋白的磷酸化作用，增加LC3和Beclin1的表达水平，抑制mTOR信号通路。Carloni等[7]研究发现，由创伤和缺血缺氧引起的中枢神经系统损伤，通过抑制mTOR能够减轻神经组织损害。有研究显示，mTOR能够在脊髓损伤后调节轴突再生，并限制星形胶质细胞在损伤部位增殖[8-10]。然而，中枢神经系统损伤后调节mTOR信号通路产生神经保护效应的具体分子机制仍未明确阐述，有待进一步研究。

2 mTOR信号通路在脊髓损伤后不同时期具有不同作用

2.1 脊髓损伤后的不同时期

脊髓损伤以后会发生多种多样的病理生理变化，从一开始的外源性创伤，发展到最后的出血性坏死[11]。最初的24h是第一阶段（急性期），到第3天是第二阶段亚急性期。第二阶段是神经炎症损伤期，包括细胞坏死、感染、巨噬细胞和小胶质细胞的激活、轴突再生以及脱髓鞘作用。然后是慢性期，轴突再生和髓鞘再生主要发生在脊髓损伤后1周[12]，损伤部位周边的星形胶质细胞增生出现在脊髓损伤后2周[13]。因此，mTOR信号通路在脊髓损伤后的不同时期发挥的作用也各不相同，有必要深入探讨。

2.2 脊髓损伤后调节mTOR信号通路产生神经保护效应

Sekiguchi等[1]研究显示在急性期通过抑制mTOR能够减少神经细胞死亡，降低促炎症反应标志物的表达水平，减低NO合酶和小神经胶质细胞的活性[14]；也有研究发现，在亚急性期和慢性期，通过抑制mTOR，能够抑制新蛋白质合成和减低星形胶质细胞增殖活性，从而促进轴突再生和髓鞘形成，调节少突胶质细胞分化[15－17]。

Pan等[18]指出，抑制mTOR所产生的神经保护效应的细胞分子机制，可能是由于激活细胞自噬作用，阻断了细胞凋亡而产生的。首先，细胞自噬作用能够提高线粒体的清除率，从而减少细胞色素C的释放，并降低下游区半胱天冬酶活性，进而阻断细胞凋亡。在心肌缺血-再灌注模型和新生儿缺血缺氧脑损伤模型中，抑制mTOR能够激活细胞自噬作用，阻断细胞凋亡，产生细胞保护效应。同时，David等[19]指出，脊髓损伤后将引发炎症反应，外周的巨噬细胞逐渐聚集到损伤部位和小神经胶质细胞一起被激活，释放各种促炎症反应细胞因子，如IL-1β和TNFα，加重第二阶段损伤。而抑制mTOR，能够减低巨噬细胞和小神经胶质细胞的活性，从而减轻神经炎症[14]。

3 脊髓损伤后mTOR信号通路调节血管生成

脊髓损伤后会导致局部血管结构的破裂，引发第二阶段神经炎症损伤。既往的研究显示，在脊髓损伤后，应用血管生成因子，如VEGF等，能够刺激创伤后血管新生，促进神经再生和功能恢复。而mTOR信号通路能够调节正常组织或癌症组织中血管生成因子，如血管内皮生长因子、NO、血管生成素类等的表达，从而调节血管生成[20]。Guba等[21]研究发现，通过抑制mTOR能够减少血管生成，减低血管生成因子的分泌。因此，通过调节mTOR信号通路刺激血管形成，将成为脊髓损伤后促进神经再生的一种很有前景的治疗方法。

4 脊髓损伤后mTOR信号通路与细胞衰老

Jaerve等[22]研究发现，脊髓损伤后，运动功能的恢复是随年龄增长而减低的。这是由于随着年龄的增长神经元再生的能力会降低，细胞发生衰老，而且运动神经元的数量也会减少。其中β淀粉样蛋白与衰老神经元神经再生过程密切相关，脊髓损伤发生后β淀粉样蛋白表达增加，同时发生的氧化反应会引起DNA损害，加速细胞衰老。有研究证明，在阿尔茨海默病模型中，应用雷帕霉素抑制mTOR能够提高神经细胞自噬作用标记物的表达水平，降低β淀粉样蛋白的表达[23]，增加抗氧化防御，减轻DNA损害，并减缓组织老化过程[24-25]。因此，抑制mTOR信号通路能够延缓细胞衰老，减缓中枢神经系统组织的老化，从而延缓神经再生能力随着年龄增长而减低。近年来许多研究显示，mTOR信号通路与各种年龄相关性疾病，如脂肪沉滞性动脉硬化症、代谢综合症、骨质疏松症、神经退行性病变等有关[26]。Garelick等[27]的研究表明，应用雷帕霉素能够减轻中枢神经系统神经退行性疾病的病理改变。由此可见，雷帕霉素抑制mTOR即使对于老年脊髓损伤患者仍是一种非常有效的治疗方式。

5 mTOR抑制剂的临床应用

mTOR抑制剂具有免疫抑制效应和抗肿瘤效应[28]，目前被广泛应用于器官移植术后，如肾移植、肝移植、肠移植等，预防移植物与宿主之间产生的排斥反应；同时，也被作为治疗肾癌、胰腺癌、淋巴癌、星形细胞瘤、肉瘤、肺癌和乳腺癌的抗癌剂[29-30]。mTOR抑制剂的种类很多，如雷帕霉素和其类似物（坦西莫司、依维莫司、地磷莫司等），都被广泛地应用于临床[31]；与VEGF及细胞毒类药物等联合应用，可提高抗癌治疗效果，减少耐药性的产生[32]。由于mTOR与神经退行性疾病关系密切，其抑制剂也被应用于治疗阿尔茨海默病等，但尚处于研究中[33]。然而，将mTOR抑制剂应用于临床治疗中枢神经系统损伤至今还没有。已经有很多研究证明，在中枢神经系统损伤模型中，应用mTOR抑制剂能够明显减轻神经组织损害。因此，在脊髓损伤患者中应用mTOR抑制剂，很可能会产生很好的治疗效果，具体的临床试验研究还有待进一步开展。而在急性脊髓损伤患者的治疗中，mTOR信号通路调节神经再生的具体机制还需要进一步的研究加以阐释。

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