卡洛芬合成工艺研究

牛宗强

（浙江工业大学 药学院，浙江 杭州 310014）

0 前言

卡洛芬（Carprofen）：化学名称为6-氯-α-甲基-咔唑-2-乙酸，分子式：C15H12ClNO2，分子量273.06，结构式如下：

Scheme 1

是2-芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，最先在20世纪80年代由Roche公司开发，辉瑞公司于1996年10月25日上市（商品名：Rimadyl）。主要用于动物关节治疗，与其他非甾体抗炎药（NSAID）相比，作用明显、胃肠道作用及肾毒害作用要小许多。在美国、加拿大和欧洲多个国家已获得广泛应用，该产品制剂主要有3种，片剂、针剂、喷雾剂［1-3］。由于卡洛芬的药效好，产品附加值高，国内已有多家科研单位和厂家对其进行了合成研究，但有关其合成工艺的报道并不多见。

1 合成路线及比较

卡洛芬的合成方法已公开的全合成路线有两大类，分别为以环己烯酮和甲基丙二酸二乙酯［4-8］为起始原料和以咔唑［9-12］为起始原料的全合成路线；此外，还有报导了以2-（6-氯-9H-咔唑基）丙烯酸为原料和以1，1-二甲氧基-1-（6-氯-9H-咔唑基）-2-异丙醇（俗称6-氯-咔唑缩酮）为原料合成卡洛芬的半合成路线［13-15］。但是我们注意到，后两种半合成路线的原料其实也是以咔唑为原料合成的。而以咔唑为原料的合成路线普遍存在步骤较多，反应试剂较贵且需用到酰氯、腈类等毒性较大的试剂，还存在着制备条件比较苛刻以及反应总收率不理想等问题。而以环己烯酮和甲基丙二酸二乙酯为起始原料的路线经Gurien等和Zwahlen等改进后只需四步反应就能得到产物卡洛芬，但是其所用反应试剂除脱氢时用到四氯苯醌，DDQ等芳香试剂。通过对文献方法的研究及探索，选择环己烯酮和甲基丙二酸二乙酯为起始原料的路线，改进使用四氯苯醌，DQQ等脱氢的方法，使反应工艺更为简便，经济，绿色。

氯酸钠是一种十分易得，廉价的氧化剂，本文对Gurien等和Zwahlen法进行了改进，使用氯酸钠替代四氯苯醌，DDQ等有毒有害的氧化脱去试剂，即以环己烯酮（2）和甲基丙二酸二乙酯为起始原料，进行迈克尔加成反应得α-甲基-3-氧代环己基丙二酸二乙酯（3），然后用对氯苯肼盐酸盐与中间体3进行Fischer吲哚合成反应得6-氯-1，2，3，4-四氢-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯（4），再经NaClO3氧化脱氢制得6-氯-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯（5），最后酸中水解得卡洛芬（1）（Scheme 2）。

Scheme 2

2 实验部分

2.1 仪器及试剂

TU-1901紫外可见分光光度计，熔点用德国Büchi B-540熔点仪测定，温度计未校正。1H NMR由Bruker AdvanceⅢ500MHz核磁共振仪测定。有机反应用薄层硅胶板（TLC，青岛海洋化工）跟踪，紫外灯检测。柱层析硅胶用200-300目硅胶（青岛海洋化工）。所用试剂均为AR级。

2.2 实验部分

2.2.1 α-甲基-3-氧代环己基丙二酸二乙酯（3）的合成

在干燥的三口反应瓶中，在氮气保护下，Mg干燥过的无水乙醇40mL中加入金属钠0.30g后，室温搅拌反应至钠全部消失，加入甲基丙二酸二乙酯24.92g，室温搅拌1h后，滴加2-环己烯-l-酮12.50g和Mg干燥过的无水乙醇20mL的溶液，约30min滴毕，于室温继续搅拌12h。反应毕，加入3mL醋酸，减压回收溶剂。向剩余物中加入乙醚200mL，水洗（3×50mL），静置分层，无水硫酸钠干燥，过滤。回收溶剂后，减压蒸馏，收集前馏份2.81g（bp：49℃～129℃），产物收集（bp：129℃～130℃），得无色油状物30.7g，收率87.5％。

α-methyl-3-oxocyclohexane oil：1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.26～1.29（m，6H），1.49（s，3H），1.63～1.69（m，2H），1.99～2.14（m，2H），2.30～2.44（m，3H），2.82～2.87（m，1H），2.95～3.02（m，1H），4.20～4.26（m，4H）.

2.2.2 6-氯-1，2，3，4-四氢-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯（4）的合成

在100mL三口反应瓶中，在氮气保护下，加入α-甲基-3-氧代环己基丙二酸二乙酯12.50g，对氯苯肼盐酸盐8.28g和用镁干燥的无水乙醇40mL，于室温搅拌1.5h后，搅拌回流1.5h。反应毕，停搅拌，冷却至室温过夜，冰浴析晶，过滤。用冰用镁干燥的无水乙醇洗涤滤饼（3×8mL），然后6mL正己烷-乙醇1：1洗涤，在40℃～50℃旋蒸。得到白色固体16.34g，倒入三口烧瓶中，用氮气保护，于冰浴中反应，加入冰水60mL，搅拌15min，过滤冰水洗涤（3×10mL），40℃下真空干燥，得14.2g，收率81％。

diethyl-［6-chloro-1，2，3，4-tetrahydro-2-carbazolyl］methyl m.p.128℃～129℃［lit［16］.129℃～130℃］.1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.25～1.29（m，6H），1.48（s，3H），1.56（s，2H），2.05～2.08（m，1H），2.64～2.72（m，4H），4.19～4.25（m，4H），7.05～7.07（m，1H），7.17（d，1H，J=3.5Hz），7.40（d，1H，J=2.0Hz），7.69（s，1H）；Anal.Calcd.for C20H24ClNO4：C，63.57；H，6.40；N，3.71.Found：C，63.58；H，6.50；N，3.65.

2.2.3 6-氯-2-咔唑甲基丙二酸二乙酯（5）的合成

在100mL三口反应瓶中，加入6-氯-1，2，3，4-四氢-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯7.54g，48％HBr溶液0.3mL，N，N-二甲基甲酰胺35mL，加热至80℃，搅拌，滴加1.55g NaClO3的水溶液3mL，4h后，进行TLC检测，直到原料反应完全为止。用饱和碳酸氢钠溶液调至中性，减压蒸馏除去溶剂，向剩余物中加入二氯甲烷50mL，水洗（3×50mL），静置分层，无水硫酸镁干燥，过滤。回收溶剂后，用无水乙醇重结晶，得白色固体6.2g，产率82％，

diethyl-［6-chloro-2-carbazolyl］methyl m.p.132～133℃［lit［16］.134℃～135℃］.1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.28（t，6H，J=7.0Hz），1.97（s，3H），4.24～4.29（m，4H），7.22～7.93（m，6H），8.12（s，1H）；Anal.Calcd.for C20H20ClNO4：C，64.26；H，5.40；N，3.75.Found：C，64.68；H，5.29；N，3.80.

2.2.3 卡洛芬（1）的合成

在100mL三口反应瓶中，加入6-氯-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯3.74g，冰醋酸19mL，19mL的6mol/L盐酸。加热搅拌回流反应12h。反应毕，冷却至室温，过滤固体，用1：1的乙酸-水洗（3×15mL），水洗（3×20mL），减压浓缩至干后，得到粗产物。加入1mol/L的KOH溶液15mL，溶液用乙醚分萃取（4×15mL），然后在N2保护下，用冰浴冷却，加入浓盐酸调至pH值约为2，搅拌15min，过滤，用水洗（3×10mL），真空干燥得到2.67g固体。用50mL二氯甲烷和1g活性炭加热脱色，过滤。琥珀色溶液冷却过夜析晶，晶体过滤，真空干燥，得到白色固体2.11g，收率77％。

6-chloro-α-methylcarbazole-2-acid m.p.197℃～198℃［lit［16］.198.5℃～201℃］.1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ1.55（d，3H，J=7.0Hz），3.81～3.86（m，1H），7.16～7.18（m，1H），7.28～7.30（m，1H），7.37～7.54（m，3H），7.92（d，1H，J=8.0Hz），7.95（d，1H，J=2.0Hz），10.53（s，1H）；Anal.Calcd.for C15H12ClNO2：C，65.77；H，7.67；N，5.12.Found：C，65.45；H，7.80；N，5.19.

3 结论

本文探索了一条制备卡洛芬的新工艺，以环己烯酮和甲基丙二酸二乙酯为起始原料，进行迈克尔加成反应得α-甲基-3-氧代环己基丙二酸二乙酯，然后与对氯苯肼盐酸盐进行Fischer吲哚合成反应，得6-氯-1，2，3，4-四氢-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯，再经NaClO3氧化脱氢制得6-氯-2-咔唑-甲基丙二酸二乙酯，最后酸中水解得卡洛芬，反应总收率为44.8％。其中用廉价易得的氯酸钠替代四氯苯醌，DQQ等脱氢试剂，工艺更为方便、经济、绿色，具有较好的工业化应用前景。

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