盐酸氯美噻唑的合成工艺改进

楼云梯

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

盐酸氯美噻唑，化学名为5-（2-氯乙基）-4-甲基噻唑盐酸盐，是由瑞典Astra公司研发的镇静催眠类药物，现已在多国上市，临床用于治疗老年性失眠及震颤性谵妄［1］。近来有研究表明，它可能是一种具有抗炎作用的神经保护药［2］；同时由于能增强溶栓疗效，也可能在缺血性卒中的治疗中发挥作用［3］。

4-甲基-5-（β-羟乙基）噻唑是合成盐酸氯美噻唑的重要中间体，目前的化学制备方法主要有：（1）用3-乙酰基丙醇和硫代甲酰胺为原料制得［4］，但此方法收率不高；（2）以γ-氯-γ-乙酰基-乙酸丙酯与硫代甲酰胺反应，反应完成后加碱水解得目的物，收率仅为30％［5］；（3）以2，3-二氯-2-甲基-四氢呋喃或者相对应的双溴化合物与硫代甲酰胺反应进行合成［6］，此方法虽然提高了收率，但原料本身价格较高，增加了成本；（4）以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，通过氯化、环合、重氮化等反应得到4-甲基-5-（β-羟乙基）噻唑［7］，此方法解决了硫代甲酰胺对环境的污染问题，但收率低，不超过40％。本研究对文献方法进行了改进，简化了操作步骤，提高了收率。以I为原料用双氧水和溴化氢替代传统的卤化试剂磺酰氯，以水为溶剂，一锅法合成3-溴-3-乙酰基丙醇，3-溴-3-乙酰基丙醇与硫脲的环合反应在水溶剂中进行，最后两步采用现有的工艺［7-8］。整个过程所用原料廉价，反应相对高效、绿色（如图1）。

（图1）

1 实验部分

1.1 实验试剂及仪器

所用试剂均为分析纯，薄层层析用GF25460型硅胶（青岛海洋化工厂）。

熔点用德国Büchi B-540熔点仪测定，温度计未校正。1H NMR Bruker AdvanceⅢ500MHz核磁共振仪。

1.2 合成部分

1.2.1 3-溴-3-乙酰基丙醇（Ⅲ）的合成

三颈烧瓶中加入α-乙酰基-γ-丁内酯（12.8g，100mmol）及含量为40％的溴化氢水溶液（20.2g，100mmol），搅拌并升温至60℃，缓慢滴加入含量为30％的H2O2水溶液（12.5g，110mmol），滴加完毕后继续搅拌反应2h。加入5mL质量分数为25％的稀硫酸，加热至100℃搅拌反应5h。反应液静置，分出水层，得淡黄色液体14.5g，收率80％，不用进一步纯化，直接用于下步反应。

1.2.2 2-氨基-4-甲基-5-（β-羟乙基）噻唑（Ⅳ）的合成

三颈烧瓶中加入Ⅲ（18.1g，100mmol），硫脲（7.6g，100mmol），三水合醋酸钠（13.6g，100mmol）及50mL水。加热至100℃，搅拌反应2h。反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醚重结晶，得固体12.5g，收率79％。mp 90℃～91℃（文献：90℃～91℃）。

1H NMR（500MHz，CDCl3）δ7.24（s，2H），4.60（s，1H），3.66（t，J=7Hz，2H），2.81（t，J=7Hz，2H），2.43（s，3H）.

1.2.3 4-甲基-5-（β-羟乙基）噻唑（V）的合成

三颈烧瓶中加入25mL水和20mL浓硫酸，配成的水溶液，再加入Ⅳ（15.8g，100mmol）。冷却到-14℃～-12℃。在45min内于-12℃滴入溶于20mL水中的亚硝酸钠溶液（6.9g，100mmol）。加料毕，在此温度下继续搅拌15min，然后再滴加冷却到-7℃～-5℃的50mL含10.6g次亚磷酸钠的水溶液。反应物在-5℃下继续搅拌180～200min。用质量分数为42％的NaOH溶液调pH值为9.0～10.0。用二氯甲烷萃取，常压蒸馏出去二氯甲烷，再减压蒸馏收集120℃～122℃的馏分10.5g，收率为75％。

1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ7.35（s，1H），4.83（t，J=5Hz，1H），3.57（q，J=6Hz，2H），2.88（t，J=6Hz，2H），2.57（s，3H）.

1.2.4 盐酸氯美噻唑（VI）合成

三颈烧瓶中加入V（14.3g，100mmol）及THF 100mL，于0℃下滴加亚硫酰氯（33mL，450mmol），于0.5h内滴完，0℃下继续搅拌30min，升至室温，继续搅拌30min，再升温至80℃，在80℃下搅拌30min后减压浓缩。残留物真空干燥18h，得无色液体16.6g，收率84％。

1H NMR（500MHz，DMSO-d6）δ8.86（s，1H，CH），3.80（t.J=7Hz，2H，CH2），3.23（t，J=7Hz，2H，CH2），2.33（s，3H，CH3）.

2 结果与讨论

2.1 3-溴-3-乙酰基丙醇（III）的合成

1997年，有人提出以HBr［9］作为溴源，与传统的液溴、NBS或更加昂贵的HBC作溴源相比，原子利用率高，更加绿色环保。后来，有人用HBr-H2O2体系实现了对丙酮的溴化［10］，我们将该体系应用到3-溴-3-乙酰基丙醇的合成当中，并对反应条件进行了优化，详见表1（设定反应时间为2h，产物α-乙酰基-α-溴代-γ-丁内酯经柱层析纯化）

表1 投料比和温度对收率的影响Table 1 Effect of themolar ratio of I：HBr：H2O2and temperature on the yields of product

2.2 2-氨基-4-甲基-5-（β-羟乙基）噻唑（Ⅳ）的合成

2.2.1 缚酸剂种类的筛选

我们对缚酸剂种类进行了筛选，发现没有添加任何缚酸剂条件下反应能够缓慢的进行。用碱作为缚酸剂能有效的促进反应的进行，提高反应的转化率。设定投料比3-溴-3-乙酰基丙醇：硫脲：缚酸剂=1：1：1，反应时间为4h，反应温度为100℃，对不同的碱进行筛选，发现醋酸钠的效果最佳。详见表2。

表2 缚酸剂对收率的影响Table 2 Effect of the bind acid agent on the yields of product

2.2.2 缚酸剂的量对收率的影响

设定投料比3-溴-3-乙酰基丙醇：硫脲=1：1，反应时间为4h，反应温度为100℃，考查了缚酸剂的量对反应的影响。详见表3。

表3 缚酸剂的量对反应的影响Table 3 Effect ofmolar ratio of the bind acid agent on the yields of product

2.2.3 反应温度对收率的影响

我们设定投料比3-溴-3-乙酰基丙醇：硫脲：醋酸钠=1：1：1，考查了温度对反应的影响，见表4。

表4 温度对反应收率的影响Table 4 Effect of temperature on the yields of product

从表4中我们可以发现反应温度较低的情况下，反应时间延长，收率也较低。而反应温度过高，虽然反应时间变短，但收率降低，温度过高使副产物增加。反应温度为100℃时，收率较高。

3 结论

我们用α-乙酰基-γ-丁内酯为原料，“一锅法”合成3-溴-3-乙酰基丙醇，并对其投料比和反应温度进行了考查，在3-溴-3-乙酰基丙醇、HBr和30％过氧化氢的摩尔比为1：1：1.1，反应温度为60℃的条件下，收率较高。3-溴-3-乙酰基丙醇不用进一步纯化，与硫脲进行环合反应得到2-氨基-4-甲基-5-（β-羟乙基）噻唑，对其缚酸剂的种类和缚酸剂的投料量进行了考查，在醋酸钠和3-溴代-3-乙酰基丙醇的摩尔比为1：1，反应温度为100℃的条件下，收率较高。四步总收率达39.8％，其中4-甲基-5-（β-羟乙基）噻唑的收率为47.4％（以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料计算）。本研究对文献方法进行了改进，提高了收率，用双氧水和溴化氢替代传统的卤化试剂磺酰氯等，以水为溶剂，“一锅法”合成3-溴-3-乙酰基丙醇，3-溴-3-乙酰基丙醇与硫脲的环合也在水中进行。整个过程所用原料廉价，反应相对高效、绿色。有效地减少了传统合成路线中有机溶剂和对环境危害较大的试剂的使用。

［1］杜万君，郭崧.震颤性谵妄的治疗进展［J］.中国药物依赖性杂志，2000，9（4）：246-248.

［2］Harmon D，Coleman E，Marshall C.The effect of clomethiazole on plasma concentrations of interleukin-6，-8，-1beta，tumor necrosis factor-alpha，and neutrophil adhesionmolecule expression during experimental extracorporeal circulation［J］.Anesth Analg，2003，97（1）：13-18.

［3］贺茂林.神经保护剂在溶栓治疗急性缺血性卒中的研究［J］.中国处方药，2004（5）：10-12.

［4］Buchman E R.Thiazole compound and method of making them：US，2133969［P］.1938-10-15.

［5］Buchman E R.Thiazole compound and method of making them：US，2194179［P］.1940-03-19.

［6］Thomas E L.Prepartion of 4-methyl-5-（β-hydroxyl）-thiazole：US，2654760［P］.1953-10-16.

［7］П ассем Ъ В，Кулъбцчкцц Г Н.С интез4-метил-5-β-оксизтилтиазола на основе α-хлор-α-ацето-γьутиролактона и тиомочевины［J］.Ленинградский химико фармацевтический институт，1973（3）：48-52.

［8］Thomas Allen A，Le Huerou Y.Synthesis，in vitro and in vivo activity of thiamine antagonist transketolase inhibitors［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters，2008，18（6）：2206-2210.

［9］Cheng Shengfan，Lin Chingshan.A convenient halogenation procedure for the preparation of α-halocarbonyl compounds［J］.Journal of the Chinese Chemical Society（Taipei），1997，44（3）：30.

［10］Jernej I，Ajda P，Stojan S.Bromination of ketones with"H2O2-HBr"on water［J］.Green Chem.，2007（9）：1212-1218.